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肺癌筛查研究中病例对照设计及预测模型验证的争议与更正。
我们感谢Tammemägi博士就我们最近的文章（1）所写的信件，但在某些方面我们不同意他的观点，并指出其中存在一些算术和概念上的错误。
Tammemägi博士指出，我们研究中的肺癌患者年龄大于未患肺癌的对照组年龄，他认为这反映了我们研究中的一个缺陷。病例对照设计的选择是根据其科学目的而有所不同的。虽然根据潜在的混杂因素进行匹配确实可以隔离其他潜在因果因素的影响，但用于开发和验证筛查测试的病例对照研究应该设计成与前瞻性筛查研究中出现的队列特征相匹配。在肺癌患者和未患肺癌者之间，人群特征的分布与目标筛查人群的特征高度一致，这实际上是一个优点，而不是缺陷（2）。在我们的文章中，我们强调了我们在这一点上的成功。
Tammemägi博士还试图引入他自己的肺癌风险预测模型。这个模型是基于我们其中一位研究人员之前创建的肺癌风险预测模型（3）衍生而来的。他没有解释他的方法，但在生成预测结果时没有考虑受试者的年龄，尽管年龄是一个重要的疾病发生预测因素。
我们还在他的信件中发现了数学和转录错误。
他提到了生物标志物检测的敏感性和特异性，但没有说明这些数据是在哪个特定人群中获得的。根据美国国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial）和国家健康访谈调查（National Health Interview Survey）的数据集，我们报告的敏感性和特异性分别为80%和58%。
他使用了前列腺、肺、结直肠和卵巢（PLCO）癌症筛查试验（Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial）的队列来预测疾病发病率，但事实上CT筛查本身会增加肺癌的发病率（PLCO研究中并没有进行CT筛查）。
根据他的预测模型，他估计阳性生物标志物的阳性预测值（PPV）提高了36%。这是不正确的，因为他将美国预防服务工作组（USPSTF）推荐的适用人群的发病率（0.7%；参考文献4）与PLCO试验的发病率（0.54%）混为一谈，这样的结果缺乏临床依据。
按照他的方法计算，阳性预测值的提高幅度应该是78%。如果他根据目标人群的特征来调整发病率估计值，并使用该人群中生物标志物的性能数据，那么阳性生物标志物结果带来的阳性预测值提高幅度应该是从0.54%提高到1.02%，即提高了90%。这与我们在文章中报告的结果大致一致。
信件中还存在一些概念上的错误。
他将他自己根据我们的未盲数据生成的模型与已发表的、基于盲数据的生物标志物分类器的性能进行了比较。这两种模型不可比较，作者本应指出这一差异。
在他分析戒烟持续时间与肺癌病例比例的关系时，他设定了一个15年的戒烟持续时间阈值，这个临界点缺乏临床或生物学依据。然后他对超过和低于这个阈值的参与者应用了两种不同的平滑处理方法，认为这种不连续性是有问题的。众所周知，平滑处理方法在边界处（即不连续点）是不可靠的，因为两侧的样本点非常稀少。实际上，如果他在分离数据后这两条曲线仍然相交，那反而会令人惊讶。
最后，Tammemägi博士对高灵敏度的肺癌血液检测能否提高筛查率持怀疑态度，因为他认为有烟草使用依赖性的个体本来就不太可能去接受癌症筛查。他引用的研究调查了选择参加医生健康研究（Physicians Health Study）的人与未参加者的特征差异。尽管这项研究是20世纪80年代初进行的一项针对高收入男性专业人士的随机干预研究，但他并没有提供任何证据表明参加研究的决定因素与一个人是否愿意接受癌症筛查有关。在所有愿意参与的参与者中，有12.2%的人报告仍在吸烟，而拒绝参与的人中这一比例为10.8%。这些数据表明烟草使用依赖性与是否参加研究之间没有显著差异，因此不能支持Tammemägi博士的假设。评估烟草使用依赖性与总体癌症筛查参与率关系的研究表明，吸烟史并不能预测一个人的癌症筛查行为，大多数研究显示无论是否有吸烟史，人们的筛查率大致相同（5）。
无论我们如何确定应该接受肺癌筛查的人群（是基于年龄和吸烟史，还是基于经过验证的临床风险预测模型），目前仍有许多符合筛查条件的人没有接受筛查。一种高灵敏度的肺癌血液检测方法可能会提高筛查的参与率和依从性。因此，临床风险模型和血液检测方法在筛查过程中并不是相互竞争的，而是互补的。在预测血液检测潜在人群影响的模拟模型中，我们明确指出这些模型只是假设性的，并在文章和补充材料中提出了多种假设供读者评估。无论在哪种假设下，使用我们记录的血液生物标志物来提高筛查率都具有公共卫生效益。
P.J. Mazzone在研究期间接受了DELFI Diagnostics的资助，此外在研究之外还接受了Adela、Biodesix、Exact Sciences、Nucleix和Veracyte的资助。P.B. Bach在研究期间也接受了DELFI Diagnostics的其他形式的支持。R.B. Scharpf在研究期间获得了DELFI Diagnostics的个人费用；他与DELFI Diagnostics共同创立了该公司，持有该公司股票，并担任该公司顾问（这一情况已得到约翰霍普金斯大学的审查和批准，符合该校的利益冲突政策）。V.E. Velculescu在研究期间获得了DELFI Diagnostics的资助和个人费用；他拥有DELFI Diagnostics的专利，并从该公司获得了专利使用费；作为该公司创始人之一，他还担任董事会成员并持有该公司股票（这些情况同样经过了约翰霍普金斯大学的审查和批准）。V.E. Velculescu还报告了其他形式的资助和个人费用。V.E. Velculescu在2022年2月将他在Personal Genome Diagnostics的股份转让给了Labcorp，并报告自己是约翰霍普金斯大学提交的与癌症基因组分析和无细胞DNA检测相关的专利申请的发明人，这些专利已授权给多个机构，包括DELFI Diagnostics、Labcorp、Qiagen、Sysmex、Agios、Genzyme、Esoterix和ManaT Bio。根据这些许可协议，大学和发明人有权获得费用和专利使用费的分成。V.E. Velculescu还报告自己是Virion Therapeutics和Epitope Diagnostics的顾问（这一情况也经过了约翰霍普金斯大学的审查和批准）。L.R.G. Pike在研究期间接受了Harbinger Health、DELFI Diagnostics和Caris Life Sciences的资助，以及Dxcover和Genece Health的个人费用。
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