用于提高肺癌早期检测能力的无细胞DNA片段组检测方法的临床验证——信件免费

时间：2026年2月9日

来源：Cancer Discovery

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肺癌液体活检DelFi分数评估存在年龄偏差、吸烟状态数据矛盾及数据异质性问题，其正预测值计算与真实临床数据存在差异。

Mazzone博士及其同事报告了一种无细胞DNA片段组检测方法（DELFIscore），用于肺癌的分类（1）。我们对此有一些担忧和建议。

在当前的研究中，病例组和对照组在多个风险因素的分布上存在差异，尽管作者声称“没有观察到明显的由受试者特征引起的混杂（图3a）”，但仍存在混杂的可能性。需要注意的是，病例组的年龄明显高于对照组（中位数分别为70岁和64岁）。73%的病例组和50%的对照组年龄≥65岁[OR = 2.75；95%置信区间（CI），2.07–3.65；P < 0.0001]。根据经过充分验证的PLCOm2012预测模型（2计算，70岁的人在其他预测因子水平与对照组相同的情况下，6年内的肺癌风险为2.90%，而64岁的人为1.84%（绝对差异△ = 1.1%，相对差异△ = 1.6%）。仅由于年龄因素，病例组和对照组之间的风险差异就非常显著。文章中的图4a显示，在相似的灵敏度和特异性下，65岁以下与65岁及以上人群的DELFIscore预测性能差异约为25%，且95%的置信区间不重叠（对于40%与60%的差异，P < 0.001）。因此，DELFIscore在年龄上的预测性能存在重要的、显著的差异。文章没有展示DELFIscore与年龄以及调整年龄（和其他风险因素）后的DELFIscore与肺癌之间的关联。提供的数据集中排除了年龄因素。

研究参与者来自三项不同的研究，这些研究采用了不同的方案。研究中特定的部位效应和聚类效应的影响没有在文中提及。

在研究数据（表S1和提供的数据集）中，当前吸烟对肺癌具有很强的保护作用（OR = 0.58；95% CI，0.44–0.75；P < 0.0001）。这与现有的知识相悖。测试样本包括那些不符合美国预防服务工作组（USPSTF）标准且戒烟时间超过15年的个体（68/382 = 17.8%）。如预期（图1A所示，戒烟时间≤15年的个体肺癌风险随着戒烟时间的增加而降低。戒烟时间超过15年的个体肺癌风险显著更高。戒烟时间与戒烟状态之间的交互作用具有统计学意义（P = 0.033）。戒烟时间超过15年的个体所观察到的风险并不能代表目标人群的实际情况，其影响足以使当前吸烟从有害变为有益。戒烟时间超过15年的个体风险高于许多临床研究中的观察结果，也不符合USPSTF标准的目标人群，而这正是DELFI模拟建模和研究结论的基础。

图1.

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A, 按戒烟时间≤15年与>15年分层的肺癌概率LOWESS图。B, DELFI验证数据中的PLCO模型ROC AUC，PLCO模型和DELFIscore的灵敏度和特异性相当。

图1.

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A, 按戒烟时间≤15年与>15年分层的肺癌概率LOWESS图。B, DELFI验证数据中的PLCO模型ROC AUC，PLCO模型和DELFIscore的灵敏度和特异性相当。

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作者报告称，与USPSTF2021标准相比，DELFIscore的阳性预测值（PPV）有显著提高。PPV受研究疾病患病率的强烈影响。我们将DELFIscore的验证灵敏度（84%）和特异性（53%；见文章的临床验证和测试性能的背景化部分）应用于前列腺、肺、结直肠和卵巢癌筛查试验（PLCO）的参与者（非合成数据），这些参与者符合USPSTF2021标准，他们的五年平均发病率约为0.54%。在符合PLCO USPSTF2021标准的个体中，DELFIscore的1年PPV为0.96%。作者报告称“阳性血液检测的PPV（1.3%）大约是仅根据LDCT标准的两倍（0.7%）。”PLCO数据显示的PPV提升幅度比DELFI分析中呈现的要小。基于PLCO的PPV估计会导致不同的模拟结果；更多人会被推荐进行筛查，但这其中很多可能是假阳性。然而，如果作者对肺癌患病率的估计是正确的，那么PPV的提升幅度可能达到约90%。

我们使用DELFI训练数据和可用的PLCOm2012模型预测因子（教育水平、体重指数、慢性阻塞性肺疾病、个人癌症史、吸烟状况、吸烟强度、吸烟年数和戒烟时间）构建了一个逻辑肺癌风险预测模型。该模型在DELFI测试数据中进行了验证。有两个重要的预测因子——年龄和肺癌家族史——在建模时无法使用。分析使用了Stata/MP 18.1软件。在DELFI测试数据中，PLCOm2012风险因素模型的AUC为0.772（经过自助法偏差校正的95%置信区间为0.704–0.832），在阳性阈值为≥1.98%时，灵敏度为80.3%，特异性为54.1%（图1B）。尽管缺少了重要的预测因子，该风险模型的准确性统计结果与DELFIscore相当（分别为84%和53%）。如果一个风险模型能够像DELFI检测一样好或更好地进行分类，而DELFI检测需要就诊、抽血和实验室检测，并且相对昂贵，那么为什么不考虑使用或结合参考文献（3）中描述的高质量风险模型呢？

没有提供具体的肺癌证据来支持应用DELFI检测会提高筛查参与率的观点。这一观点是推测性的。尽管使用生物标志物检测可以提高结直肠癌的筛查参与率，但吸烟通常与较低的筛查参与率相关（4）。肺癌筛查参与率低的原因多种多样，包括患者、提供者和医疗系统的挑战，这些挑战不会因为使用一项昂贵的血液检测而得到解决。本研究的设计、分析和解释问题使这一观点值得怀疑。