引言：神经调节的挑战与个性化需求
深部脑刺激（DBS）是治疗药物难治性帕金森病（PD）最有效的方法之一，并在治疗多种神经和精神疾病方面展现出潜力。然而，DBS乃至更广泛的神经调节疗法面临两大主要挑战：一是缺乏对神经调节生物学机制的深入理解，特别是刺激如何瞬时及纵向地影响个体患者的功能性脑网络；二是制定精准、个性化的治疗策略。由于个体间大脑功能组织存在显著差异，神经调节治疗必须个性化才能达到最佳效果。目前，对神经调节期间脑活动的测量主要依靠电生理学和功能磁共振成像（fMRI）。传统的DBS-fMRI研究因安全性（如电极导线附近的发热）等问题，通常在动物或低场强、短时程、小样本量的人体中进行，导致结果的可靠性和普适性存疑。近期发展的3-T MRI兼容DBS系统，通过采用非均匀直径的螺旋线圈设计，解决了射频辐射、过热、位移力和细胞损伤等安全挑战，使得在人类中进行安全、不限扫描时长的3-T DBS-fMRI研究成为可能。
研究设计与数据集概览
为了深入探究大脑在DBS治疗不同阶段对不同类型刺激的响应，本研究对14名接受丘脑底核（STN）DBS的PD患者进行了一项系统、纵向、以个体为中心的fMRI研究。所有患者使用3-T MRI兼容系统（北京品驰医疗设备有限公司）在已确立的植入硬件安全条件下进行扫描。研究通过在每个患者中收集大量的神经影像数据来提升数据质量和数量，以实现个体水平功能测量指标的高可靠性。为了探究DBS的短期和长期效应，所有患者在1年时间内接受了5次扫描：术前1次，术后1、3、6、12个月各1次。扫描内容包括静息态fMRI（rsfMRI，在7种不同刺激条件下进行）、结构MRI（sMRI）、扩散加权MRI（dMRI）以及神经学评估。此外，还从27名年龄匹配的健康对照参与者中收集了数据用于比较。数据集内容以图形形式在Fig. 1中进行了详细概述。
不同刺激方案的疗效评估
主要临床结局通过统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-III）进行评估。结果显示，与DBS关闭状态相比，DBS开启时患者的运动症状在所有刺激频率下均得到显著改善。高频刺激（HFS，130 Hz）在改善UPDRS评分方面显著优于变频刺激（VFS）和低频刺激（LFS，60 Hz）。治疗效应在随访期间没有显著差异，但随时间推移有轻微减弱趋势。
个体化功能网络的可靠表征
利用3-T MRI兼容DBS系统，研究收集了满足个体水平分析要求的高质量功能数据。为了减轻DBS引起的rsfMRI数据噪声，在数据预处理中应用了基于背景成分的噪声校正（bCompCor）技术。研究采用迭代算法将每个患者的大脑皮层分割为152个个体化功能区域，并构建了个体化功能连接组。测试-重测分析显示，功能分区和功能连接组均具有极高的患者内可靠性，并且携带显著的个体特异性信息，表明其能够可靠地检测功能组织的个体差异。
DBS靶点-皮层连接预测临床结局
研究利用术前sMRI和术后CT图像定位每位患者的DBS导线，并估算刺激电场激活的组织体积（VTA）。以STN（VTA）作为目标感兴趣区，计算了其与大脑皮层的RSFC。结果显示，基于患者自身术前rsfMRI数据计算的个体特异性STN（VTA）-皮层RSFC图，与基于健康对照组数据计算的规范性RSFC图总体相似，但在中央沟附近新近发现的体感认知动作网络（SCAN）区域存在显著差异，个体特异性图谱在SCAN中显示出更强的RSFC。患者特异性RSFC图具有高度的患者内可靠性和个体特异性，且与规范性RSFC图的相似性显著低于患者间相似性，表明规范性图谱可能不足以代表每位患者的靶点-皮层连接。预测分析表明，使用术前个体特异性RSFC能显著预测临床结局的变化，而使用规范性RSFC则预测不显著。此外，术后STN（VTA） RSFC图同样能成功预测不同时间点和刺激条件下UPDRS-III评分的变化，表明其可作为追踪DBS后运动症状变化的客观神经影像生物标志物。
STN-DBS对感觉运动和视觉皮层RSFC的调节效应
先前研究表明，感觉运动和视觉皮层在PD中存在显著的RSFC异常，且STN-DBS可调节其RSFC。本研究评估了STN-DBS在感觉运动和视觉皮层的效应。在这些皮层区域中，共有29个RSFC连接边受到STN-DBS的显著调节。研究发现，有9个皮层-皮层RSFC连接边在STN-DBS后变得与健康对照组更相似，这些“正常化边”定位于感觉运动皮层的特定区域，且与SCAN高度重合。术前，这些连接边在PD患者中表现出比健康对照组显著更弱的RSFC。STN-DBS后，其RSFC强度在患者中显著增强，变得更接近健康对照组水平。SCAN相关边的这种正常化表现出频率依赖性，HFS诱导的RSFC强度改善显著强于VFS和LFS。相反，有20个连接边在STN-DBS后与健康对照组差异更大，被归类为“去正常化RSFC边”。这些边在感觉运动皮层主要位于效应器特异性网络内。STN-DBS后，去正常化边的RSFC强度显著降低。与正常化边不同，去正常化边未观察到显著的频率依赖性效应。无论是正常化还是去正常化RSFC边，均未显示出显著的时间依赖性效应。
个体中揭示的可靠的DBS诱导响应
为了探索STN-DBS的即时效应，研究在每个随访点使用ON/OFF区块设计刺激范式配合不同刺激频率（HFS, VFS, LFS）进行了fMRI扫描。DBS诱导响应映射在个体水平针对所有条件和时间点进行。个体特异性激活图揭示了DBS诱导响应存在显著的个体间差异。组水平结果显示，在通过RSFC识别的两条不同的初级运动皮层（M1）和苍白球（GP）环路中存在激活和去激活。在M1环路（也涉及后壳核和小脑前叶）观察到强烈的去激活，而在GP环路（也涉及丘脑）则观察到DBS诱导的激活。从M1和GP提取的血氧水平依赖（BOLD）信号时间进程与建模的典型血流动力学响应函数（HRF）存在强相关或强反相关。测试-重测分析表明，M1和GP的DBS诱导响应在个体水平具有高度可靠性。全脑DBS诱导响应图也显示出高患者内相似性，且显著高于患者间相似性，证明了响应STN-DBS的可靠且特异的反应。
M1和GP环路不同的频率和时间效应
为了探究刺激频率和时间对即时DBS诱导响应的影响，研究分析了不同DBS刺激频率和随访时间点的组水平激活。尽管不同频率的STN-DBS诱发了相似的激活图，但GP环路内的DBS诱导激活表现出强烈的频率依赖性效应。HFS引起的响应显著大于VFS和LFS，且VFS引起的响应也显著大于LFS。相比之下，M1环路对不同频率的响应无显著差异。随着时间的推移，GP环路内的DBS诱导激活保持稳定，而M1环路内的去激活则逐渐增强。进一步分析揭示，M1中的SCAN对DBS的响应去激活显著强于效应器网络，表明SCAN在DBS诱导的网络调节中优先被募集。SCAN和效应器网络均未显示显著的频率依赖性效应，但都表现出显著的时间依赖性效应。同时，在术前PD数据中，SCAN表现出比效应器网络显著更高的各向异性分数（FA），这与健康参与者的发现一致。此外，术后SCAN和效应器网络的FA均随时间推移逐渐下降。
结论与展望
本研究利用3-T MRI兼容DBS系统，从接受刺激的PD患者中收集了大量影像数据，使得我们能够全面表征个体患者大脑的功能组织及其在不同治疗阶段对不同刺激的反应。数据表明，患者与健康对照的靶点-皮层RSFC存在差异，且患者特异性RSFC能更好地预测STN-DBS后的临床结局。STN-DBS选择性地使新近发现的SCAN内的RSFC正常化，同时使效应器特异性网络内的RSFC去正常化。重要的是，我们识别出两条受STN-DBS调节的不同的皮层-皮层下环路，每条环路都表现出特定的频率依赖性和时间依赖性刺激效应。我们将此数据集作为神经科学界的资源公开提供，以加速对DBS机制的研究并改善个性化治疗策略。
