摘要：局部晚期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer, LAPC）预后差且治疗选择有限。本研究旨在评估既往未接受过治疗的LAPC患者一线应用白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel, Nab-paclitaxel）联合S-1（SnP方案）的疗效与安全性。本项多中心、单臂II期试验在中国4家中心开展，符合条件的患者接受最多8个周期的白蛋白结合型紫杉醇联合S-1诱导化疗，若无疾病进展或不可耐受毒性则由研究者选择后续治疗策略。主要终点为6个月无进展生存（progression-free survival, PFS）率。2019年4月至2023年3月共入组60例患者，48.3%完成诱导治疗，18.3%后续接受手术切除，其中10例达到R0/R1切除。6个月PFS率为71.0%（95% CI：57.6%–80.9%），中位PFS为11.1个月，中位总生存（overall survival, OS）为20.2个月。12个月OS率达83.3%。客观缓解率（objective response rate, ORR）为26.7%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为90.0%。≥3级治疗相关不良事件发生率为53.3%，最常见为中性粒细胞减少和白细胞减少，未发生治疗相关死亡。结果表明，SnP方案在LAPC中显示出良好的抗肿瘤活性及可控毒性，可使部分初治不可切除患者转化为可切除。本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT03885219）。
论文解读：白蛋白结合型紫杉醇联合S-1诱导化疗治疗局部晚期胰腺癌的多中心II期研究
研究背景与意义
胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是消化系统高度恶性肿瘤，5年总体生存率仅约13%。根治性切除术是唯一治愈手段，但初诊时仅10%–20%患者可行手术切除。局部晚期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer, LAPC）指无远处转移但肿瘤侵犯邻近关键血管（如肠系膜上动脉superior mesenteric artery, SMA接触>180°、腹腔干celiac axis, CA或不可重建的肠系膜上静脉/门静脉superior mesenteric vein/portal vein, SMV/PV）而判定为不可切除者。现有标准一线方案如FOLFIRINOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂）、白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel, nab-P）联合吉西他滨（gemcitabine plus nab-paclitaxel, GnP）多用于转移性PDAC，LAPC特异性高级别证据缺乏，NCCN指南推荐仅为2A类。S-1（替吉奥，一种口服氟嘧啶衍生物）在亚洲人群中对晚期胰腺癌疗效不劣于吉西他滨且耐受性好；临床前研究显示nab-paclitaxel联合S-1（SnP方案）具协同抗肿瘤作用。本研究为首个前瞻性评估SnP方案作为LAPC诱导化疗的II期临床试验，探讨其疗效、安全性及转化切除价值，成果发表于Signal Transduction and Targeted Therapy。
主要关键技术方法
研究设计为多中心、开放标签、单臂II期临床试验（ClinicalTrials.gov: NCT03885219），在中国4家医学中心开展。入组标准：经病理/细胞学确诊、按NCCN 2019版判定为LAPC、ECOG PS 0–1、具RECIST v1.1可测量病灶、重要脏器功能达标且未接受过抗肿瘤治疗。排除周围神经病变≥2级等。诱导方案为21天周期——第1、8天静脉滴注nab-paclitaxel 120 mg/m2，S-1按体表面积分剂量（＜1.25 m280 mg/d；1.25–1.5 m2100 mg/d；＞1.5 m2120 mg/d）每日2次口服第1–14天，最多8周期。每2周期影像评估，诱导后由研究者选择继续原方案、放化疗或手术。主要终点为6个月PFS率；次要终点含PFS、OS、ORR、DCR、R0/R1切除率及安全性（CTCAE v5.0）。意向治疗（intention-to-treat, ITT）人群行疗效分析，所有接受≥1次药物者行安全分析，Kaplan–Meier法估算生存。
研究结果
患者特征（Patient characteristics）
2019年4月至2023年3月筛选72例，最终入组60例。29例（48.3%）完成诱导（其中10例接受根治性切除），31例（51.7%）因不良事件（12例）、疾病进展（13例）、更换治疗（4例）或自行退出（2例）中止诱导。中位完成周期数为6周期，共完成346个治疗周期。诱导结束后29例接受后续治疗：续贯SnP（4例）、其他全身治疗（5例）、同步放化疗（8例）、单纯放疗（1例）、手术（11例）。
治疗反应（Treatment response）
59例可评估疗效。无完全缓解（complete response, CR），部分缓解（partial response, PR）16例（26.7%），疾病稳定（stable disease, SD）38例（63.3%），疾病进展（progressive disease, PD）5例（8.3%）。ORR为26.7%（95% CI：16.1%–39.7%），DCR为90.0%（95% CI：79.5%–96.2%）。46例基线CA19-9升高（＞34 U/mL）患者中，32例（69.6%）CA19-9降幅≥50%，27例（58.7%）降幅≥70%，17例（37.0%）降至正常。
手术结局（Surgical outcomes）
11例（18.3%）接受手术，其中10例（90.9%）行根治性切除且均为R0/R1切除（1例探查后仅行旁路术）。切除方式含3例胰体尾联合腹腔干切除（distal pancreatectomy with celiac axis resection, DP-CAR）及6例伴SMV/PV切除重建。术后≥3级并发症2例。10例切除标本见病理缓解，6例接受术后辅助治疗。
生存结局（Survival outcomes）
中位随访15.6个月（范围1.31–72.1）。中位PFS为11.1个月（95% CI：8.1–14.2），6、12、24个月PFS率分别为71.0%、45.0%、14.8%。中位OS为20.2个月（95% CI：11.2–29.2），12、24、36个月OS率分别为83.3%、45.7%、25.1%。
SnP的安全性（Safety of SnP）
60例接受治疗人群中58例（96.7%）发生任意级别治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs），≥3级TRAEs发生率53.3%。最常见≥3级TRAE为中性粒细胞减少38.3%（23/60）、白细胞减少21.7%（13/60）、疲乏6.7%（4/60）；最常见1–2级为贫血46.7%、外周神经病变41.7%。21.7%患者发生治疗延迟（≥14天），21.7%需减量，均无治疗相关死亡。
讨论与结论总结
本研究首次证实SnP方案用于LAPC诱导化疗具较好疗效信号及可接受毒性。相比LAPACT研究中GnP的≥3级不良事件率80%，SnP仅53.3%，且DCR（90.0%）高于LAPACT的77.6%；中位PFS（11.1个月）和OS（20.2个月）不劣于或优于部分Gem联合方案的历史数据。CA19-9下降率与既往研究相当。18.3%患者经诱导后获手术切除机会，10例达R0/R1切除，提示SnP具转化潜力。局限性为单臂非随机设计、后续治疗异质、无中心影像复核、样本量较小且仅来自中国人群。作者结论：SnP作为LAPC的一线诱导化疗方案显示出有前景的抗肿瘤活性和可控毒性，可促进部分初始不可切除肿瘤转化为可切除，尤其适用于无法耐受mFOLFIRINOX或NALIRIFOX的患者，值得在后续随机对照研究中进一步验证。
