减数分裂中的Mad检验点

时间：2000年7月19日

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减数分裂中的Mad检验点
Science, 289(5477): 254
Greenfield Sluder and Dannel McCollum

包括我们自身在内的许多生物都是二倍体，即都有成对的同源染色体和两条性染色体（雌性为XX，雄性为XY）。二倍体的生殖细胞即通过减数分裂这一细胞过程在分化为单倍体的配子（精子和卵细胞）之前分配整套染色体。这一过程包括两步，每步都伴随一次染色体数目的减半。首先，新有的染色体进行复制，形成结合在一起的染色单体对；然后，同源的染色单体对互相结合（联合），同源染色体分离并被拉向纺锤体相反的两极，母细胞分裂成两个子细胞（这是第一次减数分裂）。紧接着（没有分裂间期）在每个子细胞中第二次形成纺锤体。同源染色体的两个姐妹染色单体均等地分到纺锤体相反的两极（这是第二次减数分裂）。

在减数分裂中低频发生的染色体不等分配似乎不是什么大问题，对吗？这一看法是错误的。对于人类来说，减数分裂过程中在精子或卵细胞中丢失或多得哪怕一个染色体都会造成灾难性后果。在本期的第300页，Shonn等人提出了一个导致减数分裂中染色体错误分离的可能原因，并认为染色体分配的忠实性依赖于信息分子Mad2。

在所有受孕过程中有大约有20%存在着减数分裂过程中染色体错误分离导致的主要染色体畸变。绝大多数常染色体三体和所有唱染色体单体的胎儿会自发地流产。某些携带有21号（Down 综合征），13号(Patam综合征)或18号（Edwards综合征）染色体三体的胎儿会存活下来，但出生后会出现严重的生理和智力失常。性染色体三体的携带者如XXY（Kimefelter综合征），智力发育迟缓并且不育；而XYY携带者则可能有暴力倾向。

减数分裂I或II起始时，一种称之为动粒的蛋白质复合物位于染色单体上，抓获来自仿锤体一端的仿锤体微管。为实现染色体的均等分配，减数分裂I中的每条同源染色体和减数分裂II中的单条姐妹染色单体必须都粘附于来自纺锤体两端的微管。但是，姐妹动粒，不是同时抓获微管的，因此，染色体对向首先粘附的微管所属的一端移动。此后，问题就在于起源于另一端（现在距离远了）的微管被未粘附的动粒抓获所需的时间差异很大
。这一问题由于能够捕获未粘附的动粒的长微管的数量少而被复杂化了。如果细胞在新有染色体对与纺锤体建立联系之前启动分裂后期，开始分离染色体，那么一些配子将错误地分到染色体的两个烤贝，而另一些配子将一个也得不到。前一种情况就会在胚胎中形成三体；而后一种情况（除非是X或Y染色体）则形成单体，这是一种致死畸变。精子中X或Y染色体的缺失会产生XO基因型（Turner综合症）

体细胞减数分裂通过一种称之为纺锤体检验点的分子监督来保证子代染色体与相反两极的微管正确粘附。这个检验点检测动粒的粘附情况，终止有些分裂的进程直至未粘附的动粒被来自远端的微管抓获。这个纺锤体检验点的突变会造成染色体的不稳定性，而这种染色体不稳定正是人类许多癌症的标志之一。尽管在昆虫精子细胞中进行过减数分裂过程中这个检验点活性的研究，绝大多数研究关注有丝分裂，而甚少关注减数分裂中检验点的重要性。

现在，Shonn等人在芽殖酵母中，使用多种灵活的手段，应用遗传学的方法来研究这个问题。他们的方法是用一种荧光报告基因标记一条特定染色体的两个同源染色体的动粒区域。然后，在Mad2--减数分裂中纺锤体检验点的一个基本组分存在和缺失情况下，他们分析了每个标记的染色单体在减数分裂中是否均等分配给四个配体（孢子）。减数分裂I中的不分离产生了两个没有携带有标记的染色体，和两个带有一对标记染色体的孢子。作者研究发现Mad突变引起纺锤体检验点的失活，导致了减数分裂I中染色体错误分离比率的大幅上升，但对减数分裂没有明显的影响。染色体错误分配的发生率与新研究的染色体长度大致成线性正比，对于最长的染色体，发生率达到19%。尽管对于较短染色体，错误分配的比率较低一些，但相对于野生型细胞整个染色体组的总的出错比例要高。

对于缺少纺锤体检验点对于减数分裂I和II影响不同的一个可能的解释是，在这两个过程中染色体结合程度上存在差异。在减数分裂II中，姐妹染色单体在动粒区域直接连在一起，这种过程可能阻止了两个动粒同时粘附于源自纺锤体一端的微管。在减数分裂I中，由于重组配对的同源染色体在一些交换位点连在一起，因此，染色体越长，重组位点距着丝粘的距离就可能越远。这样，在同源染色体的动粒之间产生一种柔性连接。这种柔性连接可能使两个姐妹动粒更加独立地发挥功能，因此增加了两个染色单体对同附于来自同端微管的发生率。与这种观点相一致的是，Shonn及其同事在实验中发现，延迟减数分裂I中后期的发生，可以"挽救"检验点缺陷的突变子中染色体分离的缺陷，其原因在于为细胞提拱了更多的时间，以纠正不适当的染色体粘附。

在更复杂的生物中，确定在减数分裂中染色体的均等分配在多大程度上依赖这一个纺锤体检验点是很重要的。近期的研究显示，从蠕虫到果蝇，这一检验点在细胞的减数分裂中都很重要。研究是否人类细胞的减数分裂I对这个检验点缺陷较减数分裂II和有丝分裂敏感将更有意义。如果是的话，这一检验点过程中任一组分发生的微小的功能丢失突变也许仍可允许胎儿发育成成人，但在生殖细胞减数分裂I中会有很高比例的染色体错误分离。这可能是许多夫妇由于高比例的三倍体和单倍体胎儿的产生导致重复性自发流产的原因。