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生物通报道：或许在所有与癌症有关的基因中最易发生突变的就是肿瘤抑制物p53的基因。研究人员估计至少有一半的人类癌症与p53的突变有关。正常的p53蛋白与DNA结合在一起行使其职责，而多数与癌症有关的p53突变则影响到p53蛋白上的DNA结合区域。
但是具体p53蛋白又是如何与DNA结合的呢？既然DNA结合对这种蛋白的正常功能至关重要，那么这个问题的答案则是开发出能应对p53突变的药物的关键所在。研究人员认为通过结构分析在p53蛋白与DNA的相互作用方面已经获得了一些成果。其结构研究表明这种蛋白的单个拷贝在一个特定的结构区域与DNA结合。
来自Memorial Sloan-Kettering 癌症中心Wistar Institute和Howard Hughes医学院的研究人员组成的一个研究组报道了新近的结构研究成果，这些研究可能会使研究人员改变他们对p53蛋白与DNA结合方式的观点。这些新发现刊登在近期的Structure期刊上。
“人类癌症中，p53的突变形式通常不能与DNA很好地结合。许多团体正在努力开发能恢复这些突变体的DNA结合活性的药物，”Wistar的分子和细胞肿瘤形成学副教授、论文的第一作者Thanos D. Halazonetis博士说。“全面精确地了解p53蛋白与DNA的结合对新药的研制非常重要。我们的研究表明可能有必要对现有的p53与DNA结合模式进行修改。”
根据“各个物种间进化过程中关键的重要蛋白通常相对保守”的事实，Halazonetis及其同事确定了线虫的Cep-1蛋白DNA结合区域的结构，并与人类p53蛋白的结合区域进行对比。尽管蛋白本身的序列并不相似，他们推测：因为Cep-1蛋白和人类p53蛋白所结合的DNA序列非常相似，所以他们的结构也应该很相似。但他们发现了Cep-1中一个重要的结构变化——在p53上参与DNA和Zn结合的3个环在Cep—1中形成小的阿尔法螺旋，L3螺旋的两个保守的精氨酸都在DNA一边而P53上这两个精氨酸位点却是不稳定的区域，而且只有一个能接触DNA。L1环的螺旋会改变整个环的结构，使得这个环上的氨基酸不能接触DNA，这种变化能阻止Cep-1结合其相应的DNA序列——和P53发生的情况一样。。
粗略地看，这些结果似乎很混乱。p53蛋白在自然的分子环境中由4个拷贝的P53形成对称的四聚体分子，Halazonetis推测在正常的环境下Cep-1和p53主要都是以四聚体的形式存在的，并且以这种形式分别与各自基因组中相似DNA序列结合。在形成四聚体的过程中，微小的结构变化会使人类p53和Cep-1具有相同的结构，并且也因此而解释了这两种蛋白如何能识别相同的DNA序列。
“这对开发调节p53活性的抗癌药物将会有重要意义，因为这些药物的开发需要对p53与DNA的结合有一个详细的了解，”Halazonetis说。（Yang Shujuan）
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