编辑推荐：
生物通报道： 许多骨质疏松症是由于一种特异骨胶原蛋白结构发生变化引起的，研究人员发现大约有15%的骨质疏松症与“一种基因发生突变导致形成后的胶原蛋白不能进行适当化学修饰”有关，解开了成骨不全（osteogenesis imperfecta OI），或者称骨质疏松症（brittle bone disease）的谜团
生物通报道： 许多骨质疏松症是由于一种特异骨胶原蛋白结构发生变化引起的，研究人员最近发现大约有15%的骨质疏松症与“一种基因发生突变导致形成后的胶原蛋白不能进行适当化学修饰”有关，解开了成骨不全（osteogenesis imperfecta OI），或者称骨质疏松症（brittle bone disease）的谜团，也为结缔组织（connective tissue）疾病提供了治疗线索，为研究胶原形成机制提供了新思路。
10月20日Cell一篇文章中，霍华德休斯医学院研究人员Brendan Lee及其同事对“软骨相关蛋白（cartilage-associated protein，生物通编者译）CRTAP突变会影响骨形成”进行了解释。
构成胶原的长蛋白纤维是皮肤、骨骼、软骨和结缔组织的主要组成。胶原蛋白被细胞制造不久后会经历一些生化修饰，转化为功能性纤维。最近获知的一种修饰叫做prolyl 3-hydroxylation修饰，是向胶原蛋白添加一个羟基（hydroxyl group），只在数千单位的胶原蛋白纤维单个位点发生。
在先前研究中，Lee及其同事发现，一种叫做CRTAP的蛋白与负责形成骨骼的胶原相关。为了获知CRTAP更多的功能，Lee等研究出CRTAP基因缺失的小鼠。发现CRTAP缺失小鼠，发育畸形，症状与人类骨质疏松症患者症状相似。进一步研究发现，胶原prolyl 3-hydroxylation需要CRTAP蛋白与prolyl 3-hydroxylation酶相结合。CRTAP缺失，小鼠胶原结构异常。
研究人员推论相似的突变也可能是人类骨质疏松的原因。研究人员在两个患有骨质疏松症但都没有相关遗传背景的家庭分析CRTAP。许多高含量骨蛋白的基因发生突变是I型骨质疏松症的主要原因。这些突变是自发的和主要的，而不是从父母那里遗传来的。Lee等研究的两个家庭与此不同，其骨质疏松是退行性的、遗传的。其它研究结果证实这种缺陷的染色体区域包含CRTAP基因。
通过研究这两个家庭，Lee及其同事发现CRTAP蛋白部分功能缺失会引发较为轻微的骨质疏松症，大部分功能缺失会引发较为严重的骨质疏松症。Lee说：“我们构建了一个CRTAP蛋白完全突变的骨质疏松症小鼠模型，发现小鼠的胶原纤维发生变化。现在我们发现骨质疏松临床症状程度与CRTAP蛋白功能缺失程度不同有关。”
Lee说，这种新发现有重大医学价值。“在虐待儿童案例中，一个经常被提及的问题是这些儿童是否有骨质疏松症而频繁骨骼破裂？到目前为止，唯一已知的骨质疏松症的遗传原因是I型胶原结构突变。现在，我们知道有15％的骨质疏松症有除了I型骨胶原突变之外的生化特征。因此为DNA检测增加了一个新的标准，临床遗传学家和儿科医师应该以新的遗传学方法诊断儿童是否患有这种类型的骨质疏松症。”
这种新发现“为骨骼生物学提供了一个新的研究领域，因为骨胶原修饰机制是长期以来研究的盲点，”Lee说。自从肌体各处包括心脏、血管和肾在内的胶原发生prolyl 3-hydroxylation后，这些过程发生缺陷可能就是相关组织的结缔组织疾病原因。
Lee及其同事下一步打算探索prolyl 3-hydroxylation在这些疾病中的作用，进而研究prolyl 3-hydroxylation 在胶原形成中的作用。（生物通记者 小粥）
生物通微信公众号
生物通 版权所有
