《Cell》本月最受关注的十篇论文

生物通报道：Cell创刊于1976年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

1. An Oncogenomics-Based In Vivo RNAi Screen Identifies Tumor Suppressors in Liver Cancer
Lars Zender, Wen Xue, Johannes Zuber, Camile P. Semighini, Alexander Krasnitz, Beicong Ma, Peggy Zender, Stefan Kubicka, John M. Luk, Peter Schirmacher et al.

来自冷泉港实验室，霍华休斯医学院，德国汉诺威医学院胃肠病学和肝脏学系，中国香港大学医学院外科系，德国海德堡大学医学院病理学系的科学家联手通过RNAi技术鉴定出12个新的癌症抑制基因，最新的成果发表在Cell online。

癌症的发生是一个复杂的过程，多种内外环境的改变涉及其中，最受关注的莫过于遗传物质的改变即基因突变。尽管科学家投入了大量的心血在癌症基因组的研究上，但是迄今为止，并没有全面了解癌症的发生机制，涉及癌症发生的基因也没有完全了解透彻。到目前为止已知的参与抑制癌症的基因有p53,p15,p16,p21等。

冷泉港的科学家为了研究抑制癌症发生的基因，构建了肝癌模型小鼠，并设计一个shRNA库，用RNAi技术抑制这些靶位基因， 以期获得新的抑癌基因资料。在选择shRNA方面，研究小组将人类肝癌细胞里发生改变的100个基因列入其中，因此，与随机的RNAi筛选相比，这一方法可更有针对性的筛选出与癌症有关的基因。

通过进一步的研究，科研小组鉴定出13个肿瘤抑制基因，其中有1个基因是先前已经发现的抑癌基因，另外的12个是新发现的抑癌基因。其中，XPO4基因编码核输出蛋白，是EIF5A2的作用底物，该基因在肿瘤细胞中被过度表达，它是XPO4缺陷的肿瘤细胞增殖必须的因子，可促进肝癌细胞生长。

研究小组认为，通过人类癌细胞建立的shRNA库技术结合癌症模型技术可在基因组水平筛选出更多的抑癌基因。研究者希望将这一技术延伸到其他癌症基因组的研究上。

2. SIRT1 Redistribution on Chromatin Promotes Genomic Stability but Alters Gene Expression during Aging
Philipp Oberdoerffer, Shaday Michan, Michael McVay, Raul Mostoslavsky, James Vann, Sang-Kyu Park, Andrea Hartlerode, Judith Stegmuller, Angela Hafner, Patrick Loerch et al.

衰老是人和动物都无法避免的生理过程，真核细胞在衰老的过程中基因组会变得失去稳定性，基因表达也会基因组的不稳定性而发生改变。研究发现，酵母细胞中的组蛋白脱乙酰基酶Sir2具有沉默转录子和稳定重复DNA的功效，但是，当细胞开始老化或是DNA断裂情况发生的时候，Sir复合物会失去原来的功能，变得不具有沉默基因的能力，并最终导致酵母失去自我增殖的能力，这是酵母老化过程中伴随发生的典型特征。

为了解哺乳动物是否具有相似的情况，研究者用小鼠胚胎干细胞来进行试验，结果发现SIRT1的功能与酵母的 Sir2相似，SIRT1具有抑制重复DNA片段各种基因表达的功能。当DNA发生断裂的情况时，SIRT1就会从基因组转座子上掉落，并重新定位促进 DNA修复，改变转录过程，这一情况在老化的细胞中同样会出现。如果增加SIRT1的表达量可有效保护基因组稳定性遭破坏的细胞维持活性，抑制老化带来的基因组转录变化。

所以说，DNA造到破坏可诱导SIRT1重新分配，并随之改变基因组的转录情况，改变蛋白的表达情况，这一机制可能是真核细胞在老化过程中一个保守的机制。

 
3. Myosin Vb Mobilizes Recycling Endosomes and AMPA Receptors for Postsynaptic Plasticity
Zhiping Wang, Jeffrey G. Edwards, Nathan Riley, D. William Provance, Ryan Karcher, Xiang-dong Li, Ian G. Davison, Mitsuo Ikebe, John A. Mercer, Julie A. Kauer et al.

大脑如何形成一次记忆？通常，我们的经历和相互作用会以某种方式在大脑中留下烙印，然而神经细胞究竟是如何改变它们的连接从而形成记忆，却一直是个未解之谜。如今，科学家表示，他们找到了将经历与认知联系起来的分子机制，而这一切似乎全部要归功于一台微小的分子发动机。

科学家相信，记忆的存储与一个名为长时程增强（LTP）的过程有关，该过程强化了神经细胞对之间的联系。神经细胞通过释放神经传递素——用于刺激周围“邻居”的受体——来进行交流，而LTP能够触发更多的受体聚集在接收细胞的细胞膜上，从而使其对于到来的信息更为敏感。

之前的研究表明，肌动蛋白和肌球蛋白——在肌肉收缩中扮演重要角色的两种蛋白质——在神经细胞的受体积聚过程中起到了关键作用。为了研究这种可能性，美国北卡罗莱纳州达勒姆市杜克大学医学中心的神经生物学家Michael Ehlers和他的同事，利用定时成像和生物化学方法，对小鼠的大脑切片进行了研究。这些试验显示，一个引入的信号能够触发大量的钙进入一个神经细胞。这些钙会激活一种肌球蛋白——肌球蛋白Vb，从而促使它获得储存在细胞深处的受体包，并将这些受体包带到神经细胞的信号位点，在这里，受体能够接收神经传递素，并参与LTP过程。

为证实肌球蛋白Vb的确是让认知过程变为可能的发动机，Ehlers和他的同事利用化学方法抑制神经细胞中的肌球蛋白Vb，这些细胞于是便无法产生LTP。研究人员在最新一期的《细胞》杂志上报告了这一研究成果。Ehlers指出：“对于一个马达分子竟然能够解释大多数的膜传输过程，我们感到非常惊讶。事实上，它很可能就是形成记忆的‘发动机’。”

4. Telomerase Reverse Transcriptase Delays Aging in Cancer-Resistant Mice
Antonia Tomás-Loba, Ignacio Flores, Pablo J. Fernández-Marcos, María L. Cayuela, Antonio Maraver, Agueda Tejera, Consuelo Borrás, Ander Matheu, Peter Klatt, Juana M. Flores et al.

端粒逆转录酶延缓癌症抵抗性老鼠的衰老进程

端粒酶通过延长染色体端位上的着丝点，为大多数人类细胞提供了无限的增殖能力，否则染色体将受到损失并最终降低增殖能力。然而人们对端粒酶在有机体老化时所起的作用一直不甚了解，其中一部分原因就是端粒酶能够促使癌症的发生。为了绕开这个问题，文章作者在通过加强抑制癌症因子p53、p16和 p19ARF表达所建立的抗癌小鼠模型中，对端粒酶的组分之一端粒逆转录酶(TERT)的表达分析。在这种背景下，TERT的过量表达能够改善尤其是皮肤和小肠上皮的防御能力，并能产生一种推迟细胞系统老化的作用。这些研究结果表明在哺乳动物有机体背景下，端粒逆转录酶能够产生抗机体老化的作用。

 
5. MicroRNA Control in the Immune System: Basic Principles
Changchun Xiao, Klaus Rajewsky

 
6. Hematopoietic Stem Cells Reversibly Switch from Dormancy to Self-Renewal during Homeostasis and Repair
Anne Wilson, Elisa Laurenti, Gabriela Oser, Richard C. van der Wath, William Blanco-Bose, Maike Jaworski, Sandra Offner, Cyrille F. Dunant, Leonid Eshkind, Ernesto Bockamp et al.

骨髓造血干细胞是生物体内维持血细胞更新的重要细胞系。尽管，骨髓造血干细胞分化的频率很低，但是科学家们认为骨髓造血干细胞库常数星期更新一次，这表明骨髓造血干细胞很有规律地进入或是退出细胞周期。

在本研究中，科学家使用流式细胞计数技术（带有BrdU and histone H2B-GFP标签）鉴定出小鼠的休眠骨髓造血干细胞（dormant mouse bone marrow hematopoietic stem cells， d-HSC），表现为lin−Sca1+cKit+CD150+CD48−CD34− 。

用计算机模型预测得出结论，这些休眠的骨髓造血干细胞每145天自我更新一次，在它整个生命周期里共更新5次。休眠的骨髓造血干细胞具有多种自我更新的活性。在内环境维持稳定的情况下，休眠的骨髓造血干细胞继续保持休眠状态，当骨髓受到损伤或是在G-CSF的刺激下，骨髓造血干细胞又恢复自我更新的活力。分化出新的血液细胞维持内环境的稳态，活跃分化后的造血干细胞在生命周期内在此回归到休眠状态。

这些研究结果表明，骨髓造血干细胞一般处于休眠状态，只有出现造血压力的时候才会被激活，产生自我更新的能力。

 
7. Oct4-Induced Pluripotency in Adult Neural Stem Cells
Jeong Beom Kim, Vittorio Sebastiano, Guangming Wu, Marcos J. Araúzo-Bravo, Philipp Sasse, Luca Gentile, Kinarm Ko, David Ruau, Mathias Ehrich, Dirk van den Boom et al.

来自马克斯·普郎克分子生物医药研究所（Max Planck Institute for Molecular Biomedicine），德国波昂大学等处的研究人员发布了一项细胞重新编程技术方面的里程碑式的研究成果：他们成功的只利用一种转录因子就能完成重新编程。这一研究成果公布杂2月6日的《Cell》杂志上。

领导这一研究的是著名的干细胞专家Hans R. Schöler，其去年在《Nature》发表的文章中提出了一种将体细胞重新编程的更安全方法——将之前需要的4种因子减少为2个内生因子（Oct4 加上Klf4或c-Myc），之所以有可能这样，是因为这些神经细胞比胚胎干细胞表达更高水平的内生Sox2和c-Myc，这说明具有适当匹配的转录因子的体细胞是生成iPS细胞的一个潜在有用的起始点。

现在Schöler等人又将需要的转录因子数目减少为一个：Oct4，其研究小组将Oct4以逆转录病毒为载体插入到小鼠神经干细胞，获得了iPS细胞，这些细胞能在体外转变成神经干细胞，或者变成心肌细胞和生殖细胞。而且当研究人员将这些细胞与小鼠胚胎混和的时候，重新编程的细胞能促进生殖腺发育，并传递到下一代。虽然重新编程的成功率比Schöler用两种因子的时候要低10倍，但是这种只有一种因子的方法与用四种因子进行皮肤细胞，成纤维细胞重新编程的效果是一样的。

来自麻省总医药的Konrad Hochedlinger教授评价这一成就“令人惊讶”，美国斯克利普斯研究院的干细胞研究人员丁胜（Sheng ding，音译）则认为，这项研究表明可以利用组织特异性细胞——这些细胞能天然表达一些山中伸弥最初重新编程“工具盒”中的标记，这样能比成纤维细胞更加容易重新编程，“对于这些组织特异性祖细胞的研究十分重要”，“这将帮助我们利用最少数目的基因进行重新编程。”

Schöler表示，这一研究成果“让我们思考是否Oct4在其它细胞中也能诱导出多能性”，目前他们正在进行成纤维细胞这方面的研究，“去年，哈佛大学的Douglas Melton研究组发现利用一种双因子方法：Oct4和Sox2，配合一种小分子抑制剂能有效的重新编程人类成纤维细胞”，Schöler认为只用Oct4也能达到相同的目的。

Schöler的这一单因子研究去除了两个著名的致癌因子：c-Myc和Klf4，但是仍然需要可能永久修改细胞DNA的病毒：逆转录病毒作为载体，因此还是无法应用到临床，不过更少的因子也就意味着需要更少的遗传操作，并且如果Oct4能同非逆转录病毒的方面诱导，那么也许就可以完成无病毒重新编程了。

8. Purification of Proteins Associated with Specific Genomic Loci
Jérôme Déjardin, Robert E. Kingston

 
9. Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors
Kazutoshi Takahashi, Koji Tanabe, Mari Ohnuki, Megumi Narita, Tomoko Ichisaka, Kiichiro Tomoda, Shinya Yamanaka

 
10. Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors
Kazutoshi Takahashi, Shinya Yamanaka