Cell子刊瘦素的新信号通路

时间：2010年1月7日

来源：生物通

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来自洛克菲勒大学分子遗传学实验室，霍华休斯研究所，宾夕法尼亚大学医学院内分泌系的科学家发现Leptin瘦素这个人们早已认识的分子其实是通过一个名为IGFBP2的基因来发挥调控脂肪代谢的作用。相关成果文章Antidiabetic Effects of IGFBP2, a Leptin-Regulated Gene发表在Cell子刊《Cell Metabolism》上。

生物通报道，来自洛克菲勒大学分子遗传学实验室，霍华休斯研究所，宾夕法尼亚大学医学院内分泌系的科学家发现瘦素这个人们早已认识的分子其实是通过一个名为IGFBP2的基因来发挥调控脂肪代谢的作用。相关成果文章Antidiabetic Effects of IGFBP2, a Leptin-Regulated Gene发表在Cell子刊《Cell Metabolism》上。

瘦素（Leptin）是由脂肪细胞分泌的一种肽类激素。在肥胖、糖尿病等多种疾病的发病过程发挥作用。人们之前普遍认为它进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪瘦素细胞的合成，进而使体重减轻。

科研人员对瘦素LP改善糖尿病的机制进行了研究，他们用低剂量的LP处理肥胖小鼠，检验LP是否会可独立发挥作用改善小鼠糖尿病的状而不依赖于降低体重来改善糖尿病的途径。研究结果发现，给予剂量为12.5ng/hr的可有效地降低血糖浓度，而25ng/hr剂量的LP可有效降低血浆糖含量和胰岛素的含量但不降低体重。这些结果表明，LP的最大功效是调节血糖代谢。

那么，LP降低血糖的机制是什么呢？科学家们使用芯片对肝脏mRNA进行分析，发现IGF结合蛋白2（IGF binding protein 2）是LP调节血糖浓度的关键因子。胰岛素样生长因子结合蛋白-2(IGFBP-2)是IGF/IGFBP系统中的一个重要成员，可能参与调节IGFs的活性。

用腺病毒载体在小鼠体内过度表达IGFBP2蛋白可有效地逆转ob/ob, Ay/a 以及饮食诱导型的肥胖小鼠的糖尿病症状，对胰岛素缺陷链脲霉素处理的小鼠模型也同样。高胰岛素钳夹术研究表明IGFBP2处理ob/ob小鼠可使其对肝胰岛素敏感性提高3倍。这些研究结果表明，IGFBP2是调节血糖代谢的重要蛋白，这些发现可能为糖尿病的治疗带来新的希望。

Leptin

1994年美国学者首先克隆出小鼠和人的肥胖基因产物——瘦素（leptin），其主要功能是对能量平衡及体重进行调节。人血浆瘦素水平升高与人体脂肪重量成正比，瘦素及其受体基因突变可导致病态肥胖。在一项为期24周的研究中，每日皮下注射瘦素可使体重有不同程度的减轻。近年来研究发现，肥胖患者体内瘦素转运至大脑的能力下降，从而造成肥胖个体的瘦素抵抗。因此，有研究者正致力于能通过血脑屏障的瘦素小分子类似物的研究，以开发有潜力的肥胖治疗药物。目前研究中的作用于瘦素受体的物质多为合成的短肽类物质，而小分子化合物还未见报道。　

（生物通小茜）

生物通推荐原文检索

Antidiabetic Effects of IGFBP2, a Leptin-Regulated Gene

Kristina Hedbacker1, Kvanç Birsoy1, Robert W. Wysocki1, 2, Esra Asilmaz1, Rexford S. Ahima3, 4, I. Sadaf Farooqi5 and Jeffrey M. Friedman1, 2, ,

1 Laboratory of Molecular Genetics, Rockefeller University, New York, NY 10065, USA

2 Howard Hughes Medical Institute, New York, NY 10065, USA

3 Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Department of Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA, USA

4 Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA, USA

5 University of Cambridge Metabolic Research Laboratories, Institute of Metabolic Science, Addenbrooke's Hospital, Cambridge, CB2 0QQ, UK

Corresponding author

Summary

We tested whether leptin can ameliorate diabetes independent of weight loss by defining the lowest dose at which leptin treatment of ob/ob mice reduces plasma glucose and insulin concentration. We found that a leptin dose of 12.5 ng/hr significantly lowers blood glucose and that 25 ng/hr of leptin normalizes plasma glucose and insulin without significantly reducing body weight, establishing that leptin exerts its most potent effects on glucose metabolism. To find possible mediators of this effect, we profiled liver mRNA using microarrays and identified IGF Binding Protein 2 (IGFBP2) as being regulated by leptin with a similarly high potency. Overexpression of IGFBP2 by an adenovirus reversed diabetes in insulin-resistant ob/ob, Ay/a, and diet-induced obese mice, as well as insulin-deficient streptozotocin-treated mice. Hyperinsulinemic clamp studies showed a 3-fold improvement in hepatic insulin sensitivity following IGFBP2 treatment of ob/ob mice. These results show that IGFBP2 can regulate glucose metabolism, a finding with potential implications for the pathogenesis and treatment of diabetes.