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早年毕业于南京大学的丁建平研究员2000年入选中科院“****”引进的杰出青年学术带头人，近年来围绕一些具有重要生物学意义、并且与重要疾病相关的人源蛋白质的结构和功能进行研究，近期其研究组接连发表文章，解析单克隆抗体药物daclizumab，以及人源胞浆IDH1癌症相关突变体R132H的相关成果。
生物通报道：早年毕业于南京大学的丁建平研究员2000年入选中科院“****”引进的杰出青年学术带头人，近年来围绕一些具有重要生物学意义、并且与重要疾病相关的人源蛋白质的结构和功能进行研究，近期其研究组接连发表文章，解析单克隆抗体药物daclizumab，以及人源胞浆IDH1癌症相关突变体R132H的相关成果。
单克隆抗体药物daclizumab（商品名Zenapax®，Roche）是第一株通过美国FDA认证的治疗性抗体，主要应用于器官移植，尤其是肾脏移植的免疫抑制。
近年来，丁建平研究员组对一些重要治疗性抗体和抗原复合物结构和功能展开了系统性的研究，已发表一系列文章，特别是于今年初已揭示了治疗性抗体basiliximab抑制IL-2信号通路的分子机制。最新这项工作是这些研究工作的延续。
IL-2是免疫应答过程中发挥重要作用的细胞因子，其受体由α、β和γ三个亚基组成，其中α亚基(IL-2Rα)是IL-2的特异性受体。研究表明，IL-2Rα在参与器官移植排斥反应、某些自身免疫性疾病、以及T细胞白血病等病理过程的T细胞表面上高表达，因此是很好的药物靶标。抗IL-2Rα抗体可以抑制其与IL-2的结合，阻断IL-2信号通路，从而抑制T细胞的活化和增殖，减少器官移植后的免疫排斥反应。
研究人员解析了daclizumab的Fab片段与IL-2Rα胞外区的复合物的晶体结构，分析了抗原-抗体之间的相互作用。进一步通过对复合物的结构分析和与已报道的生化数据的比较，鉴定了daclizumab的抗原决定表位。结构分析表明，Fab片段的CDR环区主要通过一个带正电的表面及其两侧两个相对疏水的区域与IL-2Rα两个shushi-like结构域D1和D2发生较强的亲水和疏水相互作用，因此daclizumab对IL-2Rα的识别具有高亲和力和高特异性。进一步与已报道的IL-2/IL-2Rα及IL-2/IL-2Rαβγc复合物的结构比较，发现daclizumab的抗原表位与IL-2识别IL-2Raα区域有很大程度上的重叠，而且和IL-2相比daclizumab与IL-2Rα具有更强的相互作用，因此可以竞争性地结合IL-2Rα，从而阻断IL-2与IL-2Rα的结合而抑制IL-2信号通路的激活。
这些研究结果在分子水平上揭示了daclizumab抑制IL-2信号通路的分子机制，并合理地解释了已有的生物化学和免疫学数据。基于研究结果，研究者们提出了通过对daclizumab进行定点突变以研发具有更高特异性和更强亲和力的抗体药物的策略。这项研究成果对于抗IL-2Rα的抗体药物的改造和新药物的研发具有重要的指导意义。
另外这一研究组还发表了关于异柠檬酸脱氢酶(IDH)的最新研究成果。自2004年以来，丁建平组围绕IDH的底物特异性识别机制、催化机理、以及活性调节机制已经发表了一系列文章。最新进展揭示了人源胞浆NADP依赖型异柠檬酸脱氢酶IDH1的癌症相关突变体R132H活性“开关”的分子机制，对相关药物的设计研发具有一定的指导意义。发表于Cell Research杂志的论文得到审稿专家和编辑的高度赞赏，被评选为该期杂志的亮点和封面文章。
IDH1在Arg132位点的突变与多种癌症的发生密切相关，而R132H是最常见的一种突变体。当Arg132发生突变后，IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧生成αKG的能力大大下降，但却同时获得了将αKG还原成2HG的新功能。研究人员解析了IDH1的同源二聚R132H突变体(IDH1H/H)和异源二聚R132H突变体(IDH1R/H)在不同底物结合状态的晶体结构。通过对结构的分析和比较，结合点突变、酶促动力学和等温滴定量热等实验，发现了IDH1中一个从未报道过的ICT初始结合位点，并提出在催化过程中，异柠檬酸先结合在初始结合位点，促使重要的结构片段从无规则卷曲状态回复形成有序的α-螺旋，继而通过与相关氨基酸(Arg132等)的相互作用、拉动酶的大结构域向小结构域靠拢，使IDH1从开放的非活性状态转化成闭合的活性状态。Arg132的突变使该过程严重受阻，因而导致IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧生成αKG的能力大大下降。
另一方面，综合结构研究和生化实验结果，推测Arg132的突变造成活性中心Tyr139的位移，使得处于新位置的Tyr139可以通过稳定αKG 的C2原子上的负电荷而有助于氢负离子从NADPH向αKG的转移，催化αKG还原成2HG。以上研究结果不仅对Arg132在ICT结合所引发的构象变化中的作用机制提出了新的见解，同时也阐明了Arg132在癌症发生过程中的活性“开关”的分子机制。
（生物通：万纹）
作者简介：
丁建平
研究员，研究组长，博士生导师，所学术委员会副主任
个人简介：
1982年1月南京大学获理学学士学位；1984年10月中山大学获理学硕士学位；1987年10月复旦大学获理学博士学位。1987年11月至1989年6月，中国科学院上海硅酸盐研究所博士后。1989年7月至1991年8月，联邦德国柏林自由大学结晶学研究所洪堡基金会奖研金学者。1991年9月至2001年1月，美国新泽西州罗格斯大学，先后任化学与化学生物学系研究助理、研究助理教授、研究副教授，以及高级生物技术和医学研究中心助理研究员和研究员。2000年11月起，任中科院上海生科院生化细胞所研究员，为中科院“****”引进的杰出青年学术带头人，获得2001年国家杰出青年基金资助，2006年入选国家人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选。现任生化细胞所学术委员会副主任，分子生物学国家重点实验室副主任，“中国生物化学与分子生物学学会”理事、“蛋白质组学专业委员会”副主任委员、“蛋白质科学专业委员会” 常务理事；“中国生物物理学会”理事；“中国晶体学会”常务理事；“亚洲晶体学会”常务理事等；中国《生物化学与生物物理学报》、《生物化学与生物物理进展》和《生命的化学》编委、英国《The Biochemical Journal》编辑顾问委员会委员等
研究方向：染色质修饰蛋白质的结构生物学
研究领域为结构生物学，研究工作主要是运用蛋白质结晶学、分子生物学、生物化学、细胞生物学等方法，研究生物大分子的结构和功能。目前研究工作主要围绕一些具有重要生物学意义、并且与重要疾病相关的人源蛋白质的结构和功能进行研究，特别是参与染色质修饰的蛋白质、参与营养和能量调节的mTOR信号转导通路的蛋白质、以及参与合成和分解代谢过程的重要酶蛋白等。近五年来主持、参与并完成国家、科学院和地方政府的多项重大研究项目。现已在国际重要学术刊物上发表研究论文100多篇，其中包括Nature, Nature Struct Biol, PNAS, EMBO J, J Biol Chem, Nucleic Acid Res, Structure, J Mol Biol, Biochem J, Virology等。这些研究工作不仅阐述了一些重要蛋白质分子的生物功能的结构基础、反应机理、结构和功能的关系等一系列科学问题，具有重大的科学意义；同时还为探索与这些蛋白的功能失调相关的疾病的发病机理、寻找疾病诊断的新靶标和新方法、设计和开发抗病毒和抗疾病药物等奠定了分子基础，具有重要的潜在应用价值。
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