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来自广州生物医药与健康研究院的研究人员揭示了由VHL突变所导致肾囊肿的分子机理，发现了VHL基因在肾囊肿中的又一新作用。这一研究成果公布在国际肾脏学界权威学术刊物《美国肾脏病学会杂志》JASN上。
生物通报道：来自广州生物医药与健康研究院的研究人员揭示了由VHL突变所导致肾囊肿的分子机理，发现了VHL基因在肾囊肿中的又一新作用。这一研究成果公布在国际肾脏学界权威学术刊物《美国肾脏病学会杂志》JASN上。
这项研究由广州生物医药与健康研究院Miguel A. Esteban研究组和裴端卿研究组合作完成，其中Miguel A. Esteban博士早年毕业于西班牙纳瓦拉大学，2007年加入广州生物医药与健康研究院，从事肿瘤干细胞研究，这是其在VHL基因研究方面的又一成果。
肾囊肿是一类在肾脏内出现囊性肿块的疾病，2/3以上见于60岁以上的人，当前还没有治疗肾囊肿的特效方法。关于肾囊肿的发病机理，目前较为认同的观点是初级纤毛假说，即由于某些基因（例如VHL基因）的突变导致初级纤毛功能受损，从而使细胞无法感知外界信号，使细胞进入增殖期，导致肾囊肿形成。VHL基因是一个抑癌基因，位于染色体3P25区，VHL基因突变可造成VEGF 表达升高而发生富含血管的血管母细胞瘤。
在这篇文章中，研究人员发现由于VHL基因的突变，可导致低氧诱导因子HIF的高表达，从而引起一系列酶的活性的改变，介导初级纤毛的解聚，引起初级纤毛萎缩。研究人员通过沉默该信号通路的各个基因的表达，明显改善初级纤毛的形成率。这一成果发现VHL基因在肾囊肿中的又一新作用，揭示了VHL病中肾囊肿的分子机理，为针对该信号通路的小分子化合用于VHL疾病的临床治疗提供了理论基础。
（生物通：万纹）
原文摘要：
VHL Inactivation Induces HEF1 and Aurora Kinase A
The ciliary hypothesis for cystic renal diseases postulates that most of these conditions result from abnormalities in the primary cilium, a microtubule-based structure that acts as a sensor for extracellular cues. Inactivation of the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene predisposes to renal cysts and clear cell renal cell carcinoma. VHL plays a critical role in the formation of primary cilia in kidney epithelium, but the underlying mechanisms are poorly understood. Here, we demonstrate that VHL inactivation induces HEF1/Cas-L/NEDD9 and Aurora kinase A via the stabilization of hypoxia-inducible factors 1 and 2. Aurora kinase A is a mitotic kinase commonly upregulated in cancer that causes regression of the primary cilium by promoting histone deacetylase-dependent tubulin depolymerization of the ciliary axoneme. HEF1/Cas-L/NEDD9 is a component of focal adhesions that has a prominent role in inducing metastasis and that colocalizes with Aurora kinase A at the centrosome, thereby enhancing the harmful effect of Aurora kinase A on the cilium. Suppression of this pathway improved the formation of primary cilia and reduced cell motility in VHL-defective renal cancer cells. Our results highlight the gatekeeper role of VHL in the kidney epithelium.
作者简介：
Miguel A. Esteban
简历：
1988-1994 学士学位， 医学与外科学专业 纳瓦拉大学 （Pamplona, 西班牙）
1999-2003 博士学位， 生物化学与分子生物学专业 马德里自治大学 （西班牙）
1991-1992 纳瓦拉大学病理学系，研究助理
1992-1993 纳瓦拉大学微生物学系，研究助理（纳瓦拉大学是西班牙最知名的医科类大学）
1995-1998 免疫学临床专业资格 (需通过国家水平考试)公主医院 （马德里，西班牙）急症科夜间轮值医生
2004-2007 伦敦帝国学院医学部肾脏实验室，副研究员（主任：Patrick Maxwell教授）
2007年12月 加入广州生物医药与健康研究院，从事肿瘤干细胞研究
研究领域：
Metabolism and cell cycle control in embryonic stem cells.
Molecular pathways underlying the generation of induced pluripotent stem (iPS) cells from somatic cells.
Effects of altered oxygenation (hypoxia) on embryonic and cancer stem cell behavior.
获奖及荣誉：
博士前奖学金BEFI奖(2001), 卡洛斯三世卫生机构
博士前奖学金FPI奖(1999)， 马德里自治区
短期访问研究奖(2002) ， 卡洛斯三世卫生机构(伦敦帝国学院，肾脏实验室，为期6个月的访问研究)
访问研究奖(2003)), Wellcome Trust基金会，奖金金额超过£90,000； 项目名称: ‘Enzyme-substrate interactions underlying the hydroxylation of Hypoxia-Inducible Factor by oxygen dependent-dioxygenases’
英国一联合癌症研究项目负责人之一（2004），项目经费超过£50,000；项目名称: ‘Role of the von Hippel-Lindau tumour suppressor in regulating intercellular adhesion’
英国一联合癌症研究项目负责人之一（2006），项目经费超过£100,000；项目名称: ‘Role of Hypoxia-Inducible Factor in controlling epithelial-to-mesenchymal transitions’
代表论著：
Cecilia Munoz, Maria C. Castellanos, Arantzazu Alfranca, Alicia Vara, Miguel A. Esteban, Juan M. Redondo, and Manuel O. Landazuri. Transcriptional upregulation of intracellular adhesion molecule-1 in human endotelial cells by the antioxidant pyrrodiline dithiocarbamate involves the activation of activating protein-1. Journal of Immunology 1996. 157: 3587-3597.
Miguel A. Esteban, Pilar Avila, Miguel Alvarez-Tejado, M. Dolores Gutierrez, Angeles Garcia-Pardo, Francisco Sanchez-Madrid, and Manuel O. Landazuri. Role of the von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Gene in the Formation of ß1-Integrin Fibrillar Adhesions. Cancer Research 2002. 62: 2929-2936. （文中一张图片被选用为杂志封面）
Yolanda Cuevas, Ruben Hernandez-Alcoceba, Julián Aragones, Salvador Naranjo-Suarez, Maria C. Castellanos, Miguel A. Esteban, Silvia Martin-Puig, Manuel O. Landazuri, and Luis del Peso. Specific Oncolytic Effect of a New Hypoxia-Inducible Factor-Dependent Replicative Adenovirus on von Hippel-Lindau-Defective Renal Cell Carcinomas. Cancer Research 2003. 63: 6877-6884.
Miguel A. Esteban, Stefano Mandriota, and Patrick H. Maxwell. The von Hippel-Lindau Protein: a key player in oxygen homeostasis and matrix assembly.International Congress Series (Atherosclerosis XIII; Proceedings of the 13th International Symposium, Kyoto)2004. 1262: 450-453.
Miguel A. Esteban, Patrick H Maxwell. Manipulation of oxygen tensions for in vitro cell culture using a hypoxic workstation. Expert Review in Proteomics 2005. 2: 307-314
Miguel A. Esteban and Patrick H. Maxwell. HIF, a missing link between metabolism and cancer. Nature Medicine, News and Views 2005. 10: 1047-1048.
Miguel A. Esteban=Maxine Tran, Sarah K. Harten, Peter Hill, Maria C. Castellanos, Raju Raval, Ashish Chandra, Raju Raval, Tim S. O’Brien, and Patrick H. Maxwell. Regulation of E-cadherin expression by VHL and hypoxia-inducible factor. Cancer Research 2006. 66: 3567-3675.（本文接受到国际新闻媒体报道，具体请参看此网址：http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/4861500.stm）
Maria C. Calzada=Miguel A. Esteban, Monica Feijoo-Cuaresma, Maria C. Castellanos, Salvador Naranjo-Suarez, Elisa Temes, Fernando Mendez, Maria Yanez-Mo, Michael Ohh, and Manuel O. Landazuri. The VHL tumor suppressor gene regulates the assembly of intercellular junctions through HIF independent mechanisms. Cancer Research 2006. 66: 1553-1560. （同等第一作者发表文章）
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