Ephrin-B2 控制VEGF 受体内吞及芽生式血管生成

时间：2011年10月27日

来源：R&D Systems

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内皮尖端细胞通过延伸感官丝状伪足，与周围环境中的化学信号相互作用，来指导新血管生长的方向。内皮细胞增殖和迁移主要是由血管内皮生长因子（VEGF）家族成员调控的。目前已知VEGF 能通过Notch-1 信号通路调控尖端细胞的生成。然而，指导尖端细胞迁移和血管导向的内在机制仍是一团迷雾。

血管生成特指从现有的血管出芽生成新血管。此过程需要内皮尖端细胞的形成，这些高度能动的细胞入侵周围的组织。1 内皮尖端细胞通过延伸感官丝状伪足，与周围环境中的化学信号相互作用，来指导新血管生长的方向。内皮细胞增殖和迁移主要是由血管内皮生长因子（VEGF）家族成员调控的。目前已知VEGF 能通过Notch-1 信号通路调控尖端细胞的生成。2 然而，指导尖端细胞迁移和血管导向的内在机制仍是一团迷雾。

研究表明，控制毛细血管吸引和排斥的因子依赖于安排轴突迁移的同一分子。例如，Ephrin-B2这种公认的轴突导向分子的表达，对早期血管重塑很重要。3,4 近期两篇文章检验了一个假说，即VEGF 与Ephrin 信号通路合作调节了血管生长。5,6 Wang 及其同事报道，内皮细胞中Ephrin-B2 基因的选择性抑制可导致芽生式血管生成的显著减少。5 而将Ephrin-B2 表达载体显微注射到单层内皮细胞的单个细胞中，则诱导了迁移、细胞突起的动态延伸，以及入侵行为。

Ephrin/Eph 信号的独特特征是Ephrin 配体能充当受体，而Eph 受体也能充当配体。为了阐明这种双向关系，Ephrin 配体与Eph 受体结合，诱导了正向信号，这依赖于有催化活性的细胞内Eph激酶结构域。此外，Ephrin 配体也能使信号逆转进入宿主细胞。7 对于跨膜的Ephrin-B 配体，反向信号依赖于胞浆结构域中的酪氨酸磷酸化位点和PDZ 的结合motif。8

为了研究血管生成中反向信号的重要性，Sawamiphak 及其同事构建了Ephrin-B2 delta V 小鼠，通过单个缬氨酸残基的定点删除而破坏了Ephrin-B2 的胞浆PDZ 结合结构域。6 作者报道，与野生型对照相比，Ephrin-B2 delta V 小鼠视网膜中芽生式血管生成减少，且丝状伪足密度降低。这些数据支持了一个假设，即血管生成过程中Ephrin-B2 反向信号通过促进细胞尖端丝状伪足延伸而控制血管芽生。

VEGF 的作用依赖于VEGF 受体的内部化，这随后促进了内体结构中的信号。2 本文强调的两项研究调查了Ephrin-B2 在VEGF 诱导的血管生成中的作用。Sawamiphak 等表明，Ephrin-B2 的PDZ结构域是VEGF-A 诱导的内部化和内皮细胞中VEGF 受体2（VEGF R2）激活所必需的。6 同时，Wang 等表明，Ephrin-B2 基因的敲除严重破坏了VEGF-C 诱导的VEGF R3 内吞和通路激活，说明Ephrin-B2 和VEGF 在功能上是相关的。5 有趣的是，缺乏VEGF 时，重组Ephrin-B2 或EphB4 引发的VEGF R3 的内部化，但并没有激活VEGF 信号的标志物。这支持了Ephrin 与VEGF 通路合作促进血管生成的理论。5

Sawamiphak 及其同事的进一步研究检验了病理性血管生成过程中Ephrin-B2 调节了VEGF 信号的假设。在一个原位胶质瘤模型中，Ephrin-B2 delta V 小鼠的肿瘤比野生型对照要小得多。6 这种作用与肿瘤血管生成的大幅下降有关，表明生理性和病理性环境下血管生成存在共同的机制。由于VEGF/VEGF R 信号的阻断常用作癌症患者的治疗手段，故Ephrin-B2 的抑制可能代表了一种抗血管生成的替代或组合疗法。9 这种策略被最近一项研究所支持，此项研究利用EphB4 激酶抑制剂来抑制活体中VEGF 驱动的血管生成。10 此外，Ephrin-B2/EphB4 信号的抑制使胰腺癌转基因小鼠模型（RIP1-Tag2）的肿瘤变小，而Notch 信号的联合阻断增强了这一作用。

在血管导向过程中VEGF 和Ephrin 信号通路合作。在发育的视网膜中，内皮出芽在星形胶质细胞支架中迁移。6 内皮尖端细胞的丝状伪足通过与周围环境中的导向因子作用而指导了血管生长。EphB4 刺激后，Ephrin-B2 反向信号促进了磷酸化VEGF R 二聚体以PDZ 结构域依赖的形式进行内吞。5,6内化的VEGF 受体随后通过PKC、Akt 和ERK 信号通路发挥了促血管生成的作用。CD148 等磷酸酶对质膜上VEGF R 的去磷酸化会减弱VEGF 信号。

参考文献
1. Jakobsson, L. et al. (2010) Nat. Cell Biol. 12:943.
2. Phng, L.K. et al. (2009) Dev. Cell 16:70.
3. Adams, R. et al. (1999) Genes & Dev. 13:295.
4. Adams, R. et al. (2001) Cell 104:57.
5. Wang, Y. et al. (2010) Nature 465:483.
6. Sawamiphak, S. et al. (2010) Nature 465:487.
7. Xu, N.J. & M. Henkemeyer (2009) Nat. Neurosci. 12:268.
8. Makinen, T. et al. (2005) Genes & Dev. 19:397.
9. Scehnet, J.S. et al. (2009) Blood 113:245.
10. Martiny-Baron, G. et al. (2010) Angiogenesis 13:259.
11. Djokovic, D. et al. (2010) BMC Cancer 10:641.
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