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来自宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发表了题为“U1 snRNP Determines mRNA Length and Regulates Isoform Expression”的文章，采用一种新型高通量测序技术：HIDE-seq，解析了一种mRNA前体剪切因子如何调控mRNA的长度，这将有助于研究人员深入分析mRNA转录过程……
生物通报道：来自宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发表了题为“U1 snRNP Determines mRNA Length and Regulates Isoform Expression”的文章，采用一种新型高通量测序技术：HIDE-seq，解析了一种mRNA前体剪切因子如何调控mRNA的长度，这将有助于研究人员深入分析mRNA转录过程，相关成果公布在Cell杂志上，同期Cell杂志还配发了题为“U1 snRNA Rewrites the Script”（U1 snRNA重写转录）为题，介绍了这项重要的研究成果。
文章的通讯作者宾夕法尼亚大学医学院生物化学与生物物理学系Gideon Dreyfuss教授，他同时也是霍德华休斯HHMI研究员，Dreyfuss教授是mRNA，以及小分子RNA研究领域的知名学者，今年刚刚晋升为美国科学家的院士。
真核生物mRNA表达需要许多RNA转录过程作用因子的协同合作，之前 Dreyfuss教授发现了一个在剪切过程中关键的元件U1，在基因表达中也发挥着同样重要的作用：可防止转录过程提早终止，确保基因序列转录为完整的RNA转录本。这指出了U1对转录组（特定细胞在某一功能状态下所能转录出来的所有RNA的总和，包括mRNA和非编码RNA）起着监护的作用。
在这一研究基础上，Dreyfuss教授等人又进一步分析发现了这个mRNA前体剪切因子如何调控多聚核苷酸机器的活性，从而影响mRNA的长度，这对于解析活性神经细胞和免疫细胞中的亚型表达具有重要意义。
小核糖核蛋白(snRNPs)是一种RNA与蛋白质的复合物，参与剪切反应的snRNPs包括U1、U2、U4、U5和U6。snRNPs能够识别剪切位点，将内含子切除，并将剩余的外显子序列连接在一起。Dreyfuss的研究小组曾证实SMN蛋白对于snRNPs的装配至关重要。SMN缺陷会导致机体snRNPs水平改变以及异常的剪切，是常见的神经变性疾病脊髓性肌萎缩（SMA）的重要病因。
U1 snRNPs除了其在剪切过程中的关键作用，而且也可以防止转录过程提早终止，确保基因序列转录为完整的RNA转录本。研究人员通过一种高通量测序技术：HIDE-seq（high-throughput sequencing strategy of differentially expressed transcripts），绘制了不同生物多聚核苷酸PCPA位点图谱。
结果令他们惊讶的是，虽然U1耗竭会引起大多数1kb以内新生基因转录的终止，但是不足以抑制剪切的中度功能U1水平降低，会引起依赖于剂量转移的PCPA下调，并且导致mRNA 3'UTR和近端3’外显子缩短，开启活性免疫和神经细胞，以及干细胞和癌症的特征。
而且更重要的是，研究人员还发现神经细胞活性生理快速瞬时的转录会造成U1相对于mRNAs前体更短，这些实验结果都表明U1 snRNPs决定了mRNA的长度，调控了亚型表达。
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（生物通：张迪）
原文摘要：
U1 snRNP Determines mRNA Length and Regulates Isoform Expression
U1 snRNP (U1), in addition to its splicing role, protects pre-mRNAs from drastic premature termination by cleavage and polyadenylation (PCPA) at cryptic polyadenylation signals (PASs) in introns. Here, a high-throughput sequencing strategy of differentially expressed transcripts (HIDE-seq) mapped PCPA sites genome wide in divergent organisms. Surprisingly, whereas U1 depletion terminated most nascent gene transcripts within 1 kb, moderate functional U1 level decreases, insufficient to inhibit splicing, dose-dependently shifted PCPA downstream and elicited mRNA 3 UTR shortening and proximal 3 exon switching characteristic of activated immune and neuronal cells, stem cells, and cancer. Activated neurons' signature mRNA shortening could be recapitulated by U1 decrease and antagonized by U1 overexpression. Importantly, we show that rapid and transient transcriptional upregulation inherent to neuronal activation physiology creates U1 shortage relative to pre-mRNAs. Additional experiments suggest cotranscriptional PCPA counteracted by U1 association with nascent transcripts, a process we term telescripting, ensuring transcriptome integrity and regulating mRNA length.
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