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在2014年2月份的《PNAS》杂志发表的一项最新研究，确定了Pro-Gly-Pro在LTA4H活性部位的结合和裂解机制，还设计了一种小分子，可选择性地阻断LTB4的生物合成，从而代表一种新型LTA4H抑制剂，为炎性疾病的更好治疗创造了条件。
生物通报道：白三烯（Leukotriene，LT）A4水解酶（LTA4H）是一种有两种不同功能的锌金属酶，能够催化促炎介质LTB4的生物合成，与慢性炎症疾病有关。最近，趋化三肽Pro-Gly-Pro被确定为这种酶的内源肽酶基质。LTA4H能够裂解和灭活Pro-Gly-Pro，表明LTA4H在炎症的开始和消退期都发挥重要的作用。
根据LTA4H在身体的炎症反应中发挥的关键作用，研究人员研制出一种阻断LTA4H的药物。然而，临床试验证明，这类药物的疗效平平。目前，瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）的研究人员深入了解到，为什么以前的药物不那么有效，进而产生了一种分子，可规避这个问题。因此，有望再次研制一种基于阻断LTA4H的新的抗炎药物，能够为诸如COPD（慢性阻塞性肺疾病）、血管疾病动脉硬化和慢性湿疹这类疾病，提供新的治疗策略。
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LTA4H具有两种功能。一种功能是产生促进炎症反应的LTB4。另外一种功能是，灭活三肽Pro-Gly-Pro，三肽Pro-Gly-Pro在结缔组织退化期间形成，也能促进炎症。在第一种途径中，LTA4H引起一个炎性过程，但在第二种途径中它能够促进愈合。
卡罗林斯卡学院分子生化和生物物理学系的Jesper Z. Haeggström教授指出：“相同的一种酶具有两种完全相反的活性，这非同寻常。但是，如果你随时间的推移仔细研究它，则能够更容易理解：在第一阶段，酶在受伤部位产生炎症，从而吸引白血细胞，在第二阶段中，它通过抑制炎症促进伤口的愈合。”
以前的研究所研制的抗炎药物，能够阻断已经失去这两种功能的LTA4H。这可能就是为什么到目前为止药效还是平平的原因。Jesper Z. Haeggström及其同事利用X射线晶体学研究LTA4H，证明促进炎症过程和Pro-Gly-Pro失活的LTB4，在酶活性部位（酶用于生化信息交流的部分）的不同部分形成，确定了Pro-Gly-Pro在LTA4H活性部位的结合和裂解机制。
利用这一信息，他们设计了一种分子，可抑制LTA4H产生LTB4，而保留灭活Pro-Gly-Pro的能力。这意味着，LTA4H在两种途径中都发挥抗炎的作用；有望产生作用于这种酶的药物。
从长远来看，研究人员认为，根据他们这种分子而设计的药物，可用于治疗COPD、动脉硬化和不同类型的炎症性皮肤疾病，例如慢性湿疹。这项研究是由瑞典研究委员会、欧盟、瑞典国家创新局、斯德哥尔摩郡议会和Dr. Hans Kröner Graduiertenkolleg资助。相关研究结果发表在2014年2月份的《PNAS》杂志。（生物通：王英）
生物通推荐原文摘要：
Binding of Pro-Gly-Pro at the active site of leukotriene A4 hydrolase/aminopeptidase and development of an epoxide hydrolase selective inhibitor
Abstract：Leukotriene (LT) A4 hydrolase/aminopeptidase (LTA4H) is a bifunctional zinc metalloenzyme that catalyzes the committed step in the formation of the proinflammatory mediator LTB4. Recently, the chemotactic tripeptide Pro-Gly-Pro was identified as an endogenous aminopeptidase substrate for LTA4 hydrolase. Here, we determined the crystal structure of LTA4 hydrolase in complex with a Pro-Gly-Pro analog at 1.72 Å. From the structure, which includes the catalytic water, and mass spectrometric analysis of enzymatic hydrolysis products of Pro-Gly-Pro, it could be inferred that LTA4 hydrolase cleaves at the N terminus of the palindromic tripeptide. Furthermore, we designed a small molecule, 4-(4-benzylphenyl)thiazol-2-amine, denoted ARM1, that inhibits LTB4 synthesis in human neutrophils (IC50 of ∼0.5 μM) and conversion of LTA4 into LTB4 by purified LTA4H with a Ki of 2.3 μM. In contrast, 50- to 100-fold higher concentrations of ARM1 did not significantly affect hydrolysis of Pro-Gly-Pro. A 1.62-Å crystal structure of LTA4 hydrolase in a dual complex with ARM1 and the Pro-Gly-Pro analog revealed that ARM1 binds in the hydrophobic pocket that accommodates the ω-end of LTA4, distant from the aminopeptidase active site, thus providing a molecular basis for its inhibitory profile. Hence, ARM1 selectively blocks conversion of LTA4 into LTB4, although sparing the enzyme’s anti-inflammatory aminopeptidase activity (i.e., degradation and inactivation of Pro-Gly-Pro). ARM1 represents a new class of LTA4 hydrolase inhibitor that holds promise for improved anti-inflammatory properties.
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