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在一项新分析中，由知名华人女科学家丁莉领导的研究人员阐明了12种癌症类型中的遗传因素——显示出了一种惊人的胃癌遗传元件，对某些类型的突变对众所周知的乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的影响提供了必要的明确说明。
生物通报道 在一项新分析中，由知名华人女科学家丁莉领导的研究人员阐明了12种癌症类型中的遗传因素——显示出了一种惊人的胃癌遗传元件，对某些类型的突变对众所周知的乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的影响提供了必要的明确说明。
上接：Nature子刊：首次大规模调查12种癌症类型遗传易感性
在114个已知与癌症相关的基因中，他们发现了存在于所有12种癌症类型中的一些罕见生殖系突变，但根据不同的癌症类型它们的突变频率各异。研究人员将焦点放在了一种叫做截断（truncation）突变的类型上，因为大多数的截断基因都不能发挥功能。
在研究人员调查的卵巢癌病例中，19%的携带着一些罕见生殖系截断突变。相比之下，只有4%的急性髓系白血病分析病例生殖细胞中携带着这些截断突变。他们还发现11%的胃癌病例包含这样的生殖系截断突变。根据研究人员所说，这是一个惊喜发现，因为这一数字与乳腺癌的比例相等。
丁莉说：“我们还发现了在乳腺癌以外的一些肿瘤类型中，BRCA1和BRCA2基因中具有相当多数量的生殖系截断突变，例如包括胃癌和前列腺癌。这表明我们应该注意这两种基因有可能与其他的癌症类型有关。”
BRCA1和BRCA2基因对于DNA修复极为重要。虽然它们主要与乳腺癌风险相关，但这一分析支持了越来越多的证据，表明它们具有更广泛的影响。
丁莉说：“在生殖细胞有BRCA1截断突变的患者中，90%肿瘤中富集这种突变，不论是什么癌症类型。”
在具有乳腺癌风险的妇女中遗传测试BRCA1和BRCA2基因，可揭示出对预防极其有用的信息，例如当这些基因证实是正常的时候，乳腺癌遗传风险没有升高。但如果任一基因以已知会让基因丧失功能的方式突变时，乳腺癌风险显著增高。在这种情况下，医生和遗传咨询师可以帮助指导妇女选择可降低这种风险的处理方案。
但一些突变有多种种类。遗传测试也揭示出了许多对这些基因产生未知影响的突变，因此无法预测它们对癌症风险的影响。
为了帮助阐明在临床实践中的这一灰色区域，丁莉和她的同事、俄亥俄州立大学计算生物学与生物信息学部主任及教授Jeffrey Parvin博士，华盛顿大学医学副教授Feng Chen博士一起，调查了未知意义的68个BRCA1基因生殖系非截断突变。针对每种突变，他们测试了BRCA1蛋白在多大程度上执行了其中的一个关键DNA修复功能。研究人员发现有6个突变的行为像截断突变，使得基因完全丧失功能。这些突变也富集于肿瘤中，这表明它们有可能在癌症中发挥了作用。
丁莉说：“能够证实6个未知临床意义的突变事实上是功能丧失性突变非常重要。我还想要强调对比点。根据我们的分析结果，更多的显示正常功能。其中许多类型的突变是中性的，我们想去鉴别它们以使医疗提供者能够更好地为他们的患者提供咨询。”
丁莉说，在这些结果可以用来为患者提供制定医疗决策的建议之前，还需要更多研究去证实它们。
“我们的调查生殖系-肿瘤互作的策略，为排列我们应该聚焦的重要突变的优先顺序提供了一种好的方法。对于最终用于临床的信息，我们将需要在更大量的患者中完成这类分析。”
（生物通：何嫱）
生物通推荐原文摘要：
Patterns and functional implications of rare germline variants across 12 cancer types
Large-scale cancer sequencing data enable discovery of rare germline cancer susceptibility variants. Here we systematically analyse 4,034 cases from The Cancer Genome Atlas cancer cases representing 12 cancer types. We find that the frequency of rare germline truncations in 114 cancer-susceptibility-associated genes varies widely, from 4% (acute myeloid leukaemia (AML)) to 19% (ovarian cancer), with a notably high frequency of 11% in stomach cancer. Burden testing identifies 13 cancer genes with significant enrichment of rare truncations, some associated with specific cancers (for example, RAD51C, PALB2 and MSH6 in AML, stomach and endometrial cancers, respectively). Significant, tumour-specific loss of heterozygosity occurs in nine genes (ATM, BAP1, BRCA1/2, BRIP1, FANCM, PALB2 and RAD51C/D). Moreover, our homology-directed repair assay of 68 BRCA1 rare missense variants supports the utility of allelic enrichment analysis for characterizing variants of unknown significance. The scale of this analysis and the somatic-germline integration enable the detection of rare variants that may affect individual susceptibility to tumour development, a critical step toward precision medicine.
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