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来自北京大学、深圳大学医学部、休斯顿大学的研究人员在新研究中证实，前列腺素E2(PGE2)受体EP4遭到破坏可通过降低肾集合管中的AQP2损害尿液浓缩。这一重要的研究发现发布在6月22日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
生物通报道 来自北京大学、深圳大学医学部、休斯顿大学的研究人员在新研究中证实，前列腺素E2(PGE2)受体EP4遭到破坏可通过降低肾集合管中的AQP2损害尿液浓缩。这一重要的研究发现发布在6月22日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
北京大学医学部的管又飞（Youfei Guan）教授、康继宏(Jihong Kang)副教授和休斯敦大学的Jan-Åke Gustafsson教授是这篇论文的共同通讯作者。管又飞教授的主要研究方向用转基因、基因打靶和疾病动物模型研究前列腺素及其受体以及代谢性核受体在糖尿病、高血压、脂质代谢紊乱、肥胖及相关肾脏并发症发病及治疗中的作用。康继宏博士主要从事多囊卵巢综合征的病理机制研究。
正常人肾脏每天滤过的原尿可达180L，而最终的尿量仅为1.5L左右，原尿中约99%的水被肾小管和集合管重吸收。在这些被重吸收的水中，约70%在近端小管被重吸收，15%在髓袢节段被重吸收，而其余则在远端小管和集合管被重吸收。虽然原尿中仅有小部分水在远端小管和集合管被重吸收，但有多种调节机制作用于这一部位参与水的重吸收调控，尿液最终的浓缩和稀释液在这一部位完成。当尿液浓缩过程中的某些环节被破坏而导致尿崩症时，会出现尿液浓缩障碍，尿量异常增多。
下丘脑合成释放的血管升压素是调控肾脏水重吸收最主要的激素，此外有一些肾脏局部生成的生物活性物质也以自分泌或旁分泌的形式参与了肾脏尿液浓缩的调控，前列腺素E2(PGE2)就是其中之一。PGE2是花生四烯酸的代谢产物，通过与四种蛋白偶联受体EP1、EP2、EP3和EP4作用，广泛参与了多种生理和病理过程（延伸阅读：Science重大成果：神奇的再生药丸 ）。研究表明PGE2参与了尿液的浓缩过程，在肾脏中不同部位由于其合成或作用的受体不同，对尿液浓缩起促进或抑制作用。
近期，有人提出PGE2受体EP4可作为治疗肾性尿崩症的一个潜在治疗靶点，但其潜在机制尚不明确。为了探讨EP4在调控水代谢平衡中的作用，研究人员报告称他们采用Cre-loxP重组系统构建出了肾小管特异性敲除EP4 (Ksp-EP4−/−)和肾集合管特异性敲除EP4 (AQP2-EP4−/−)的小鼠。他们在Ksp-EP4−/−和AQP2-EP4−/−小鼠中均观察到尿浓缩功能缺陷。在Ksp-EP4−/−小鼠中可明显观察到肾集合管中AQP2丰度下降和顶膜转位。
体外研究证实，采用药物激活或腺病毒介导EP4过表达，可以一种cAMP/cAMP反应元件结合蛋白依赖性方式使得小鼠原代内髓集合管(IMCD)细胞中AQP2 mRNA和蛋白质水平显著上调。此外，研究人员证实在稳定转染AQP2基因的小鼠IMCD细胞系(IMCD3)中，激活或过表达EP4也可提高AQP2膜累积，其主要是通过cAMP/ PKA和ERKs信号通路造成这一效应的。
这些研究结果表明，肾集合管中的EP4受体在生理条件下的调控尿浓缩过程中起重要作用。EP4能够促进AQP2膜转位，并提高AQP2丰富使得它成为了治疗获得性和先天性尿崩症的一个潜在靶点。
（生物通：何嫱）
生物通推荐原文摘要：
Disruption of prostaglandin E2 receptor EP4 impairs urinary concentration via decreasing aquaporin 2 in renal collecting ducts
The antidiuretic hormone arginine vasopressin is a systemic effector in urinary concentration. However, increasing evidence suggests that other locally produced factors may also play an important role in the regulation of water reabsorption in renal collecting ducts. Recently, prostaglandin E2 (PGE2) receptor EP4 has emerged as a potential therapeutic target for the treatment of nephrogenic diabetes insipidus, but the underlying mechanism is unknown……
作者简介：
管又飞
主要学习经历
1981.9~1986.8 江苏南通医学院医学系本科生
1986.9~1989.8 江苏南通医学院附属医院肾内科硕士生
1986.9~1991.8 江苏南通医学院附属医院住院医师、助教
1991.9~1994.3 北京医科大学肾脏病研究所博士生
1994.4~1999.9 美国Vanderbilt大学医学中心肾脏病学系博士后
工作经历
2004.11~现今 北京大学糖尿病中心共同主任
2005.5~现今 教育部长江特聘教授
2006.8~现今 北京大学医学部生理学及病理生理学系教授、系主任
2007.9~现今 国家杰出青年基金获得者
2008.7~现今 北京大学医学部基础医学院副院长
主要学术任职
担任Diabetes、JBC等杂志特邀评审专家，兼任《Journal of Diabetes》、《Kidney International》、《PPAR research》、《中国糖尿病杂志》、《基础医学与临床》等杂志副主编或编委；中国生理学会常务理事，中国生理学会肾脏专业委员会主任委员。
主要研究方向：
糖尿病及其肾脏微血管病变和高血压研究、前列腺素膜受体和核受体在代谢调节中的作用及与重大代谢疾病发生的关系。
曾获奖励
2005年，教育部长江特聘教授
2007年，国家杰出青年基金
2011年，“脂肪肝及高脂血症” 国家重点基础研究发展计划（973）首席科学家
2011年，宝钢教育基金会优秀教师特等奖
康继宏
主要学习经历
1989.9-1993.7 中国药科大学药物分析专业 本科生
1995.9-1999.7 中国药科大学药物分析专业 硕士生
2000.5- 2005.6 加拿大拉瓦尔大学（Laval University）生理与内分泌专业博士生
2005.7- 2008.12 加拿大拉瓦尔大学（Laval University）分子内分泌实验室博士后
工作经历
1993.8-1999.11 中国药科大学分析化学教研室助教
2009.4- 2010.7 北京大学医学部生理学与病理生理学系 讲师
2010.8- 北京大学医学部生理学与病理生理学系 副教授
研究方向:多囊卵巢综合征的病理机制研究
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