Nature Neuroscience基因编辑可纠正小鼠大脑中的自闭症变异

在自闭症谱系障碍(ASD)动物模型中，现在已经实现了全脑基因组编辑，以纠正单碱基突变，减少或逆转行为变化。科学家们创建了胞嘧啶碱基编辑器(AeCBE)系统，将C·G转变为T·A碱基对，并使用该系统成功靶向与ASD相关的小鼠突变。这项工作提出了一种体内碱基编辑范式，可以潜在地纠正大脑中的单碱基基因突变。

在自闭症谱系障碍(ASD)动物模型中，现在已经实现了全脑基因组编辑，以纠正单碱基突变，减少或逆转行为变化。复旦大学和上海交通大学医学院的科学家们创建了胞嘧啶碱基编辑器(AeCBE)系统，将C·G碱基对转换为T·A碱基对。中国科学家利用这一系统成功地瞄准了与ASD相关的小鼠突变。这项工作提出了一种体内碱基编辑范式，可以潜在地纠正大脑中的单碱基基因突变。

研究论文《Whole-brain in vivo base editing reverses behavioral changes in Mef2c-mutant mice》发表在《Nature Neuroscience》杂志上。

开发自闭症的基因疗法

罕见的新生变异，包括单核苷酸(SNVs)和拷贝数变异，已被证实是ASD发病机制的重要因素，ASD是一种高度遗传性的神经发育障碍，其特征是社会交往缺陷和刻板行为。

研究发现，患有ASD和智力残疾的人有肌细胞特异性增强因子2C (MEF2C)基因的复发性从头变异体，该基因是MEF2转录因子家族的一员。特别是，在东亚包括中国和韩国在内的ASD队列中发现了MEF2C突变。MEF2C突变或含有MEF2C的染色体片段5q14.3-q15微缺失的儿童表现出ASD、言语障碍、智力残疾和癫痫的特征。

MEF2C在成年小鼠皮层、海马和杏仁核中大量表达。MEF2C和其他MEF2家族成员在神经元分化、神经发育和突触可塑性中发挥重要作用。这些发现强烈提示MEF2C单倍体不足影响大脑发育。

这项研究在一个自闭症患者身上发现了MEF2C基因(一种胸腺嘧啶到胞嘧啶的转化，导致赖氨酸到脯氨酸氨基酸的变化)中的一个新生SNV。为了研究这种突变的功能影响，研究人员创造了具有相同突变的小鼠。他们发现，携带这种突变的雄性小鼠大脑中的蛋白质表达减少，并表现出社交缺陷、多动和重复行为。

为了纠正大脑中的这种突变，研究人员静脉注射了AAV-PHP.eB结构。它可以穿过血脑屏障。新的AeCBE介导的碱基编辑方法足以提高Mef2c蛋白的水平，并解决小鼠因新生SNV带来的社会行为问题和重复行为。

这些发现为通过体内基因组编辑纠正大脑中的基因突变提供了基础，并为遗传性神经发育障碍患者提供了潜在的治疗选择。由于碱基编辑器只编辑从C到T和从A到G的区域，使用针对更广泛区域的碱基编辑系统，如起始编辑，将极大地有助于创建治疗遗传疾病的遗传工具。