科学家发现了DNA复制的关键质量控制机制

时间：2024年4月2日

来源：AAAS

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细胞分裂时发生的DNA复制是所有生物体中最重要的过程之一。在今天发表在《细胞》杂志上的一项里程碑式的发现中，科学家们在细胞中发现了一种多蛋白“机器”，它有助于控制DNA复制的暂停或停止，以确保其顺利进行。

当人体细胞分裂时，它们必须首先精确复制自己的DNA。DNA复制是所有生物体中最重要的过程之一，它充满了突变的风险，突变可能导致细胞死亡或癌症发生。DNA复制过程是由多种具有高度特化功能的蛋白质复合物完成的，包括DNA的解旋和两条解旋DNA单链的复制。这个过程类似于工厂的装配线，由大量数据串缠绕组成的“线团”被解开，允许特定的部分被修饰和复制。生物学家对这个过程是如何开始和进行的已经有较多了解，但对它是如何响应意外停止或暂停、特别是如何维持复制过程中的质量控制仍知之甚少。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和利兹大学的生物学家们在细胞中发现了一种在DNA复制过程中调节蛋白质稳定性的蛋白复合物。今天发表在《Cell》杂志上的这一发现具有里程碑意义，推进了对DNA复制的理解，有助于解释一系列令人费解的遗传疾病，并可能为未来神经和发育障碍治疗的发展提供信息。

“我们已经发现了细胞中一个关键的DNA复制质量控制机制，”资深通讯作者Roger Greenberg医学博士是宾夕法尼亚大学基因组完整性中心主任，宾夕法尼亚大学巴斯尔BRCA中心基础科学主任。“我们体内每天都有数万亿个细胞分裂，这需要精确地复制我们的基因组。我们的工作描述了一种在DNA复制过程中调节蛋白质稳定性的新机制。我们现在对这个复杂的生物过程中的重要一步有了更多的了解。”

先前的研究已发现，一些蛋白质通过诱导DNA链上的DNA复制成分的分解和再循环来阻止一条DNA链上的复制。在这项研究中，研究人员使用低温电子显微镜、基于CRISPR的突变分析和其他先进技术，获得以下几个新发现

• SPATA5-SPATA5L1 与C1orf109-CINP异二聚体伴侣与结合，形成异六聚物复合物 (55LCC)
• 55LCC与染色质相关，并表现出DNA刺激的ATP酶活性
• 55LCC缺失会导致蛋白质毒性、复制应激和基因组不稳定
• 55LCC响应复制叉的损伤，处理复制复合物底物

具体来说，就是作者综合结构生物学方法证明，异二聚体伴侣C1orf109-CINP与 SPATA5-SPATA5L1相互作用形成复合物55LCC，在圆柱形ATP酶马达上方形成漏斗状结构（见图），表现出复制叉DNA刺激的ATP酶活性提供动力，这个蛋白复合物能够响应复制叉的损伤，与DNA复制复合物相互作用，似乎可以展开紧密折叠的复制复合物，使其被蛋白质剪切酶切碎并清除。55LCC显示的ATP酶活性能够被复制叉DNA特异性增强，并与半胱氨酸蛋白酶依赖的复制体底物裂解偶联，以响应复制叉损伤。缺乏55LCC复合物会引起泛素非依赖性的蛋白质毒性、复制应激和严重的染色体不稳定，复制可能会受阻，受影响的细胞会停止分裂。研究人员推测，55LCC可能不仅参与调控与细胞分裂相关的DNA复制过程，对于复制叉进展和基因组稳定至关重要，还参与调控DNA损伤性病变阻断复制的过程。55LCC也可能与蛋白质循环有关——蛋白质循环是另一个对细胞健康至关重要的过程。

基础科学发现的临床意义

众所周知，组成55LCC相关的遗传突变与包括听力丧失、认知和运动障碍以及癫痫在内的儿童综合症有关。科学家在他们的实验中表明，这些致病突变倾向于降低55LCC的结构稳定性或影响其与其他蛋白质的相互作用，这可能为相关人类神经发育障碍的致病变异提供了理论依据。Roger Greenberg说:“这项工作有望标志着对这些严重神经发育综合症的深入了解的开始。”“最终，这一发现的影响可能会更广泛。它可能会导致减轻与55LCC功能障碍相关的临床问题，包括癫痫、听力损失、智力迟钝和骨髓功能不全。”他的团队正在继续研究55LCC是如何工作和被调节的，包括了解告诉55LCC变得活跃并开始展开DNA复制复合体的精确信号。