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推荐语：本研究针对代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)的性别差异现象，揭示了雌激素通过上调线粒体硫氧还蛋白2(TRX2)通路降低活性氧(ROS)水平、改善线粒体功能的关键机制。研究人员利用人胚胎干细胞分化的肝细胞样细胞(HLC)及永生化细胞模型，证实17β-雌二醇(E2)通过雌激素受体(ER)依赖的TRX2激活，有效逆转乳酸/丙酮酸/辛酸(LPO)诱导的脂滴积累和氧化损伤。该发现为靶向雌激素-TRX2轴治疗MASLD提供了新思路。
脂肪肝疾病已成为全球公共卫生挑战，其中代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)的发病率呈现显著性别差异——绝经前女性患病率明显低于男性，暗示雌激素可能具有保护作用。然而，这种保护机制的具体分子基础尚未阐明。针对这一科学问题，来自意大利研究团队在《Cell Death and Disease》发表重要成果，首次系统揭示了雌激素通过激活线粒体抗氧化蛋白TRX2逆转MASLD病理进程的分子机制。
研究采用人胚胎干细胞分化的肝细胞样细胞(HLC)和AML12/HepG2永生化细胞系，通过乳酸-丙酮酸-辛酸(LPO)混合处理建立脂肪肝模型。主要技术包括：hESC定向分化为HLC的18天三阶段诱导方案；LPO和MASH诱导试剂处理；TRX2基因沉默siRNA转染；线粒体形态学参数(长宽比/形态因子)量化分析；临床样本转录组数据挖掘(GSE163211队列中243例女性肝脏标本)。
HLC模型的建立与脂肪肝诱导
通过18天分化 protocol 获得具有典型铺路石样形态的HLC，其肝细胞标志物白蛋白(ALB)和肝核因子4α(HNF4α)表达显著升高。LPO处理48小时后，所有细胞模型均出现脂滴(LD)积累、PLIN2表达上升，同时伴随线粒体形态碎片化(形态因子降低36%)和ROS水平升高2.1倍，成功模拟MASLD核心特征。
雌激素的细胞保护作用
17β-雌二醇(E2)处理显著降低LPO诱导的线粒体ROS水平达47%，并通过激活脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)促进脂滴分解。共聚焦显微镜显示E2使线粒体长宽比提升1.8倍，改善线粒体网络完整性。值得注意的是，这种保护作用与细胞性别背景无关，男女来源HLC响应一致。
TRX2的核心机制解析
不同于预期，NRF2通路未参与E2保护作用。研究发现E2通过雌激素响应元件直接上调TXN2转录，2小时内即可检测到mRNA水平变化。使用风湿药金诺芬(TRX2抑制剂)或siRNA沉默TRX2后，E2的抗氧化效应被完全抵消，证实TRX2是雌激素作用的关键效应器。
临床相关性验证
对女性MASLD患者队列分析发现，绝经后患者TXN2表达随疾病进展呈阶梯式下降(晚期MASH组降低29%)，而绝经前患者维持较高水平，印证了雌激素-TRX2轴的临床重要性。
该研究首次阐明雌激素通过ER-TRX2轴维持肝细胞氧化还原平衡的分子机制，为解释MASLD性别差异提供了直接证据。发现TRX2作为可药物化靶点，为开发性别特异性MASLD疗法奠定理论基础。特别值得注意的是，E2对线粒体形态和功能的双重调控作用，为理解代谢疾病中细胞器互作开辟了新视角。未来研究可进一步探索TRX2激活剂与现有代谢调节药物的联合治疗策略。
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