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墨西哥蝾螈拥有令人称奇的再生能力，能够再生整个肢体和内脏器官，是研究再生的理想模型。来自墨西哥生物医学研究所（IMBA）Elly Tanaka 实验室的科学家们发现了一个奇迹因子，它可以指示细胞再生哪个部位的触手，并利用该因子在细胞发育过程中重新编程其身份。再生研究领域的这一突破对组织工程（包括人体组织）具有重要意义。这项研究发表在《自然》杂志上。
墨西哥蝾螈生活在墨西哥城附近一个浑浊的湖泊中，周围都是凶猛且同类相食的邻居，它们时刻面临着被邻居啃食肢体的风险。幸运的是，断肢可以再生，最快八周内即可恢复功能。为了实现这一目标，再生的身体部位必须“知道”它们在墨西哥蝾螈体内的位置，才能在特定位置再生出正确的结构。 奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）的Elly Tanaka及其团队破解了一段人们长期寻找的密码，该密码可以告诉细胞它们的位置，从而赋予身体部位身份。这项研究发表在《自然》杂志上，展示了细胞如何“记住”它们的位置，并在受伤时发出信号，向肢体的一侧广播，指示细胞再生与其位置匹配的结构。
一旦再生开始，前侧（拇指）的干细胞会表达信号因子 FGF8，而后侧（小指）的干细胞会表达 Shh。这两个信号相互加强，指示细胞生长并形成再生臂——这是 Tanaka 实验室先前的发现。“我们不知道的是，哪些信号确保了再生过程中肢体两侧的 FGF8 和 Shh 均被激活，而再生是位置信息背后的主要机制，”该研究的第一作者 Leo Otsuki 解释说。美西螈拥有非常庞大而复杂的基因组，而其他模式生物常用的遗传工具通常不适用于美西螈。只有这些分子工具的最新进展才使得科学家能够系统地寻找再生根源的信号线索。
编码位置记忆的许多线索
令研究人员惊讶的是，即使在受伤之前，他们也发现了数百个在肢体前半部分（拇指侧）和后半部分（小指侧）存在差异的因素。但有一个基因格外突出：恰如其名的Hand2基因仅在后半部分表达，而在前半部分则完全不表达。“ Hand2之所以引起我们的注意，是因为它在正确的位置表达，可以充当位置提示，”Otsuki说道。在肢体发育和再生过程中进行的实验证实了Hand2在损伤后启动Shh信号方面的重要作用——证明了它在提供位置信息方面发挥着核心作用。
科学家们构建了一种类似于无线电广播的肢体再生新模型：在完全发育的肢体中，只有后侧的细胞以低水平表达 Hand2。这种 Hand2 的表达维持着细胞“位于小指区域”的稳定记忆。受伤后，这些细胞会将 Hand2 的表达调高到更高水平，从而在一部分表达 Hand2 的细胞中开启 Shh 信号。靠近 Shh 信号源的 Shh 细胞随后再生为具有后部特征的细胞；远离 Shh 信号的细胞则再生为前部细胞。肢体完全再生后，细胞会再次以低水平表达 Hand2，确保对自身位置的稳定记忆，为下一轮损伤和再生做好准备。这些发现首次解释了先前存在的位置记忆信号如何在受伤后重新激活，从而反复诱导正确的模式形成。
组织和类器官工程的光明前景
这一发现得益于田中实验室开发的基因操作和细胞追踪工具，是整个再生领域的重大突破。“我们发现了一种比预期更灵活的再生模型，这真的令人兴奋。我们的模型预测，我们应该能够利用Shh广播将细胞从前侧身份转换为后侧身份，”Otsuki解释道。
确实，当研究人员将手臂拇指侧的细胞移植到小指侧时，这些拇指细胞再生，并像小指细胞一样，进入了Shh“广播”的范围。“我们能够重新编程前部细胞，并改变它们的身份。”
改变细胞身份的能力在组织工程和再生疗法中拥有巨大的潜力。这一概念——本质上是对细胞进行“重新编程”以改变其功能——可以让科学家改造身体不同部位的细胞。
Otsuki指出：“能够转化损伤后残留的细胞并改变其功能，对于再生疗法的应用至关重要。这也增强了我们研究类器官和组织工程的能力：我们现在知道哪些信号可以改变细胞身份并改变其再生输出。利用这些信号或许能让我们突破细胞正常的生物学极限。” 这可能使它们承担全新的角色——这对医学创新来说是一个令人兴奋的前景。
发现蝾螈依赖 Hand2-Shh 信号通路进行肢体再生，这一发现尤其令人振奋。“这些基因也存在于人类中，蝾螈在成年期能够重复利用该通路进行肢体再生，这一事实令人兴奋。这表明，如果人类肢体中也存在类似的记忆，科学家或许有一天能够利用这些记忆来解锁新的再生能力。”Elly Tanaka 说道。
此外，通过在通常不活跃的区域（例如肢体的前半部分）表达该基因，它可以引导细胞从头开始形成肢体。“这一发现增强了我们的乐观情绪，结合 Hand2 的表达以及从蝾螈模型中获得的其他见解，我们最终或许能够实现哺乳动物肢体的再生， ”Tanaka 补充道。“这样的进展为再生医学领域带来了希望。”
Molecular basis of positional memory in limb regeneration
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