肠道菌群衍生色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸通过芳香烃受体和活性氧途径加重细菌性肺炎的肺损伤

为阐明肠道菌源色氨酸代谢物在肺炎严重程度中的作用，研究人员通过人群队列、重症患者分析和随机干预试验，结合小鼠模型，发现吲哚-3-乙酸(IAA)通过激活芳香烃受体(AhR)增强中性粒细胞活性氧(ROS)释放，虽可抑制细菌播散，但会加重肺组织损伤，揭示了微生物代谢物在肺部感染中的双刃剑效应。

肺炎作为下呼吸道急性感染，每年影响全球超过4.5亿人并导致250万人死亡，但其疾病严重程度存在显著异质性。虽然多数社区获得性肺炎(CAP)患者可通过门诊治疗康复，但部分患者需要住院甚至重症监护治疗。近年来，肠道微生物群通过产生免疫调节代谢物影响肺部免疫反应的"肠-肺轴"概念备受关注，但除短链脂肪酸外，其他微生物代谢物的作用尚不明确。色氨酸作为必需氨基酸，可被肠道微生物代谢为吲哚、犬尿氨酸和血清素三条通路产物，其中吲哚类代谢物能激活芳香烃受体(AhR)调节免疫反应。尽管前期研究表明某些吲哚衍生物如吲哚-3-丙酸(IPA)对流感感染具有保护作用，但吲哚-3-乙酸(IAA)在细菌性肺炎中的作用及其机制仍是未知领域。

研究人员采用转化医学研究策略，整合了13464人的一般人群队列(EPIC-NORFOLK)、158例重症CAP患者队列(MARS研究)、20人随机抗生素干预试验(CAST研究)以及小鼠肺炎模型，系统探究了色氨酸代谢物特别是IAA对肺炎的影响。主要技术方法包括：靶向代谢组学定量血浆色氨酸代谢物；16S rRNA测序分析肠道微生物组成；AhR抑制剂(CH-223191)干预实验；中性粒细胞活性氧(ROS)释放检测；全血转录组学分析；临床队列的多变量调整分析。

Tryptophan metabolites correlate with the risk of hospitalization for pneumonia in the general population

在一般人群队列中，基线血浆中11种色氨酸代谢物与未来因肺炎住院或死亡风险显著相关。值得注意的是，IAA作为连续变量分析时与肺炎风险呈正相关(原因特异性风险比1.15，95%置信区间1.09-1.22)，处于最高三分位组的参与者肺炎风险增加28%。

Tryptophan metabolites are altered during severe pneumonia and correlate with mortality

重症CAP患者中，色氨酸代谢谱发生显著改变：吲哚类代谢物普遍降低，而犬尿氨酸通路代谢物升高。调整潜在混杂因素后，较高的IAA水平与90天死亡率独立相关(风险比1.30 per log₂增加)，且与呼吸SOFA评分升高和呼吸机使用天数减少相关。

Effects of broad-spectrum antibiotics on tryptophan metabolites in a human intervention trial

广谱抗生素干预导致肠道微生物群落组成发生显著改变， obligate anaerobic bacteria(如Ruminococcaceae和Bifidobacterium)减少，而Streptococcus和Lactobacillus过度生长。这种微生物群改变导致血浆IAA水平降低40%，证实了肠道微生物是系统性吲哚类代谢物的主要来源。

Dynamics of tryptophan metabolites during experimental bacterial pneumonia

小鼠肺炎模型中，感染后24-36小时出现色氨酸代谢重编程：吲哚类和血清素通路代谢物下降，而犬尿氨酸代谢物升高，与人类患者中的变化模式一致。

IAA aggravates pulmonary damage and reduces dissemination during bacterial pneumonia

IAA预处理显著加重肺炎小鼠的肺组织损伤(间质炎症、支气管炎和水肿)，同时减少细菌在血液、肝脏和脾脏中的播散。这种保护性传播与重症CAP患者中IAA与菌血症风险降低的观察一致。

IAA impacts bacterial pneumonia through AhR

AhR抑制剂处理几乎完全逆转了IAA对肺损伤的加重作用和对细菌传播的抑制作用，表明IAA的作用依赖于AhR信号通路。但其他AhR配体(FICZ和ILA)未显示类似效应，提示IAA的作用具有特异性。

IAA increases ROS release during in vitro K. pneumoniae infection and in patients

机制研究表明，IAA预处理增强中性粒细胞在肺炎克雷伯菌刺激下的ROS释放，导致肺组织氧化应激增加。重症CAP患者的全血转录组分析显示，较高IAA水平与"吞噬细胞ROS和RNS产生"通路基因上调相关。

本研究通过多层次证据表明，肠道微生物衍生的IAA在肺炎中扮演着复杂角色：一方面通过AhR信号增强中性粒细胞ROS产生限制细菌传播，另一方面却加重肺组织损伤。这种"免疫抵抗"与"组织韧性"之间的平衡揭示了微生物代谢物在感染性疾病中的双重作用，为理解肺炎严重程度的异质性提供了新视角，同时对针对IAA的治疗策略提出了重要警示。

研究结果强调，不同吲哚类代谢物可能具有迥异的生物学效应，未来针对微生物代谢物的干预策略需要充分考虑这种复杂性和上下文依赖性。该研究为开发针对肠道微生物-肺轴的新型治疗策略提供了重要理论基础，同时凸显了转化医学研究在揭示宿主-微生物相互作用中的价值。