癌症治疗中最棘手的挑战之一就是肿瘤异质性——同一个肿瘤内存在多种细胞状态，这些细胞就像拥有不同的"身份认证"，对治疗药物表现出截然不同的敏感性。特别是那些具有干细胞特性的癌症干细胞（CSCs），它们不仅驱动肿瘤进展，更是治疗失败的关键因素。这些细胞能够通过改变自身状态来适应治疗压力，这种现象被称为细胞可塑性。近年来，科学家们逐渐意识到，DNA损伤修复与表观遗传调控之间的复杂交互作用，可能是驱动这种细胞可塑性和肿瘤异质性的核心机制。在这篇发表于《Nature Communications》的 Perspective 文章中，Celia D. Rouault、Emmanuelle Charafe-Jauffret 和 Christophe Ginestier 系统阐述了DNA损伤、表观遗传和肿瘤异质性三者之间的动态 interplay，揭示了它们如何共同影响癌细胞适应性并推动治疗抵抗。研究人员通过整合基因组断裂定位技术（如BLESS和DSB Capture）、单细胞分辨率的功能状态分析、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）以及临床前模型验证等关键技术方法，结合患者来源的肿瘤样本队列分析，深入探讨了细胞身份如何通过特定的表观遗传景观影响DNA损伤应答，以及DNA修复过程如何反过来通过表观遗传错误恢复促进细胞状态转变。Interplay between DNA damage repair and epigenetic landscapes研究结果表明，DNA双链断裂（DSBs）的分布并非随机，而是高度依赖于细胞身份所决定的染色质结构。研究人员发现DSBs优先富集在转录活跃区域（具有H3K4me2/3标记）、增强子区域（H3K27ac、H3K9ac、H3K4me1）、富含结构蛋白（如CTCF）的区域以及常见脆弱位点（CFS）。这种被称为"断裂组"（breakome）的分布模式直接受到细胞身份的影响，例如胶质母细胞瘤干细胞在CFS位点表现出更高的转录活性和DSB形成。
染色质结构本身也深刻影响修复通路选择。HR竞争性染色质富含H3K36me3、H3K79me2、H4K20me2/3等组蛋白标记，而NHEJ修复则与H4K20me1和H2AXK15ub相关。染色质重塑因子如SWI/SNF复合物通过重组损伤侧翼染色质促进修复因子招募。Chromatin maintenance after DNA repairDNA修复过程并非对染色质结构中性，而是引发显著的表观遗传重塑。修复后，染色质景观的准确恢复对维持细胞身份至关重要。组蛋白伴侣CAF-1、HIRA、DNAJC9和MCM2等参与新组蛋白沉积和父系组蛋白恢复，以保持表观遗传记忆。表观遗传损伤疤痕挑战细胞身份然而在癌症背景下，修复后的表观遗传景观恢复并不总是准确，导致"表观遗传损伤疤痕"的形成。研究发现即使DNA序列被准确修复，损伤位点附近仍可能出现持久的DNA甲基化、H3K9me2/3等表观修饰改变，这些改变可遗传给子代细胞，影响基因表达程序和细胞身份。这种表观遗传疲劳甚至可能影响整个拓扑关联域（TAD）的转录调控，导致细胞身份失控和肿瘤发生。治疗机会这些发现为靶向癌症干细胞和克服治疗抵抗提供了新策略。研究表明CSCs具有超活跃的HR系统，这使其对复制应激具有更强耐受性，但也成为靶向弱点。联合使用ATR抑制剂、PARP抑制剂、RAD51抑制剂等复制应激反应靶向药物，可特异性消除CSCs。另一种策略是通过表观遗传重编程将细胞状态从HR高活性转变为低活性状态，诱导"化学性HR缺陷"（chemical HRDness），从而敏感化对PARP抑制剂的反应。BET抑制剂、HDAC抑制剂、EZH2抑制剂等表观药物都被证明可通过降低HR活性并促进CSCs分化来实现这种合成致死效应。这项研究的重要意义在于首次系统阐述了DNA损伤修复与表观遗传调控之间的双向交互作用如何驱动肿瘤异质性和治疗抵抗。不仅揭示了细胞身份通过染色质景观调控DNA损伤应答的分子机制，还发现了DNA修复过程本身通过表观遗传错误恢复促进细胞可塑性的新机制。这些发现为开发针对肿瘤异质性的新型治疗策略提供了理论基础，特别是通过靶向DNA损伤应答和表观遗传的交叉点来消除癌症干细胞和克服治疗抵抗。
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