精氨酸甲基转移酶PRMT1通过EGR1/GLS2轴促进脓毒症相关急性肺损伤中的铁死亡

为解决脓毒症相关急性肺损伤（ALI）中铁死亡的调控机制问题，研究人员开展了PRMT1/EGR1/GLS2通路在ALI中的作用研究。研究发现PRMT1通过精氨酸甲基化增强EGR1稳定性，抑制NEDD4L介导的泛素化降解，从而促进GLS2转录并驱动铁死亡。该研究揭示了PRMT1-EGR1-GLS2轴的关键作用，为ALI治疗提供了新靶点，具有重要临床意义。

脓毒症引发的急性肺损伤（ALI）是重症监护病房高死亡率的主要原因之一，但目前缺乏有效治疗手段。近年来，铁死亡（一种铁依赖的细胞死亡形式）被证实参与ALI进展，但其上游调控机制尚不明确。尤其值得注意的是，谷氨酰胺酶2（GLS2）作为铁死亡的关键促进因子，其表达调控机制在ALI中仍未阐明。此外，早期生长反应蛋白1（EGR1）虽在多种肺部疾病中异常表达，但其是否通过调控GLS2介导铁死亡尚属未知。这些科学问题的解答，对于开发ALI的靶向治疗策略至关重要。

海南医学院的研究团队在《Communications Biology》发表的研究中，通过体内外ALI模型，结合分子生物学、生物化学和遗传学手段，系统揭示了PRMT1（蛋白精氨酸甲基转移酶1）通过EGR1/GLS2轴调控铁死亡的分子机制。研究发现，PRMT1介导的EGR1精氨酸甲基化可增强其蛋白稳定性，同时抑制E3泛素连接酶NEDD4L介导的降解，从而促进EGR1依赖的GLS2转录激活，最终导致肺泡上皮细胞铁死亡和ALI进展。这一发现不仅阐明了ALI中铁死亡的核心调控通路，还为临床干预提供了PRMT1和EGR1等潜在治疗靶点。

研究主要采用以下技术方法：通过盲肠结扎穿孔（CLP）和脂多糖（LPS）处理构建ALI体内外模型；利用shRNA介导的基因敲降和过表达载体进行功能验证；通过染色质免疫沉淀（ChIP）和双荧光素酶报告系统分析EGR1对GLS2启动子的调控；采用免疫共沉淀（Co-IP）和免疫荧光检测蛋白相互作用与修饰；通过检测丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）和线粒体形态等指标评估铁死亡程度。

Increased ferroptosis and upregulation of PRMT1, EGR1, and GLS2 expression in sepsis-related ALI models in vivo and in vitro
通过CLP诱导的ALI小鼠模型和LPS处理的MLE-12细胞模型，研究人员发现铁死亡标志物（MDA、4-HNE升高，GSH降低）与PRMT1、EGR1和GLS2表达同步上调。电镜观察显示线粒体膜增厚和体积缩小等铁死亡特征性改变，而铁死亡抑制剂Fer-1可逆转这些表型，但不对PRMT1/EGR1/GLS2表达产生影响，提示该通路位于铁死亡上游。

Knockdown of EGR1 suppressed ferroptosis in sepsis-related ALI
通过shRNA敲降EGR1，研究人员发现LPS诱导的GLS2表达上调被显著抑制，同时细胞活力恢复，铁死亡标志物水平逆转。这表明EGR1是调控GLS2表达和铁死亡的关键转录因子。

EGR1 promoted ferroptosis by transcriptionally regulating GLS2 expression
JASPAR数据库预测和ChIP实验证实EGR1可直接结合GLS2启动子区（-1471/-1461 bp）。双荧光素酶报告系统显示EGR1敲降显著降低GLS2野生型启动子活性，而对突变型无影响。更重要的是，GLS2过表达可抵消EGR1敲降对铁死亡的抑制作用，确证了EGR1-GLS2轴的因果关系。

PRMT1-depletion inhibited ferroptosis
在9种PRMT家族成员中，仅PRMT1与EGR1存在相互作用。敲降PRMT1可降低EGR1和GLS2表达，并逆转LPS诱导的铁死亡表型，表明PRMT1通过调控EGR1稳定性影响下游通路。

PRMT1-mediated arginine methylation modification maintained EGR1 stability
机制研究表明，PRMT1通过催化EGR1精氨酸残基（R133/R278）的不对称二甲基化（ADMA）增强其稳定性。同时，PRMT1过表达会抑制E3泛素连接酶NEDD4L与EGR1的结合，减少泛素-蛋白酶体途径对EGR1的降解。这种"双重保险"机制导致ALI中EGR1蛋白异常累积。

PRMT1 promoted ferroptosis via EGR1/GLS2 axis
挽救实验证实，EGR1过表达可逆转PRMT1敲降对GLS2表达和铁死亡的抑制作用，完整验证了PRMT1→EGR1→GLS2→铁死亡的线性调控轴。

Knockdown of PRMT1 attenuated sepsis-related ALI by suppressing ferroptosis via EGR1/GLS2 axis in vivo
体内实验显示，PRMT1或EGR1敲降均可提高CLP小鼠存活率，减轻肺组织病理损伤，改善线粒体形态，并下调铁死亡标志物，为临床转化提供了 preclinical 证据。

该研究的创新性在于首次阐明了PRMT1介导的精氨酸甲基化修饰在ALI铁死亡中的核心作用，揭示了转录因子EGR1稳定性调控的双重机制（甲基化增强与泛素化抑制），并建立了PRMT1-EGR1-GLS2轴与ALI病理进程的因果关系。从转化医学角度看，针对PRMT1的小分子抑制剂（如已报道的AMI-1）或EGR1拮抗剂，可能成为治疗脓毒症相关ALI的新策略。此外，研究提出的"甲基化-泛素化交叉调控"模式，也为其他蛋白质稳定性相关疾病的研究提供了范式参考。

局限性方面，研究未探讨PRMT1/EGR1对ALI中炎症反应和免疫细胞浸润的影响，且人类样本验证的缺乏也需后续研究补充。但无论如何，这项研究为理解ALI的分子机制开辟了新视角，其发现的多层次调控网络将为未来治疗开发奠定重要理论基础。