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靶向 SWI/SNF 复合物：恩杂鲁胺耐药前列腺癌的新希望

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恩杂鲁胺（ENZA）治疗前列腺癌常出现耐药问题。研究人员针对此开展 ENZA 耐药相关研究，利用定制 CRISPR 文库筛选，发现 SMARCC2 在 ENZA 耐药模型中起关键作用。该研究为治疗 ENZA 耐药前列腺癌提供新方向。

在前列腺癌的治疗领域，恩杂鲁胺（ENZA）作为一种强效的第二代抗雄激素药物，常用于治疗激素敏感性和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者，给众多患者带来了生存的希望。然而，癌症的狡猾之处就在于它会不断 “进化” 产生耐药性。几乎所有患者在使用恩杂鲁胺后，疾病都会逐渐发展为耐药状态，这使得治疗陷入困境。而且，许多恩杂鲁胺耐药的肿瘤并没有特定的体细胞突变，越来越多的证据表明，表观遗传因素很可能是导致恩杂鲁胺耐药的 “幕后黑手”。在这样的背景下，深入探究恩杂鲁胺耐药的机制并寻找新的治疗靶点，成为了医学研究的当务之急。

1. 表观遗传聚焦的 CRISPR 筛选确定背景特异性表观遗传脆弱性：研究人员使用包含 7870 个 sgRNA 的 EPIKOL 文库，对 5 种不同的前列腺癌细胞系进行筛选。通过对测序数据的分析，他们发现了许多已知的 AR 共调节因子对细胞增殖的影响，同时排除了对非肿瘤前列腺上皮细胞系或广泛影响细胞生长的基因，最终确定了 76 个在至少一种细胞系中至关重要的表观遗传修饰因子，这些结果揭示了不同细胞系中特异性的表观遗传依赖关系。
2. 命中的表观遗传基因对恩杂鲁胺耐药细胞具有选择性必需性：进一步聚焦于可能驱动恩杂鲁胺耐药的表观遗传修饰酶，研究人员发现了几种酶，如 SMARCC2、PAXIP1 等，对耐药细胞的增殖影响更大。通过 eGFP 竞争试验验证，敲除这些基因后，耐药细胞的增殖明显受到抑制，而亲本细胞则无显著变化，其中 SMARCC2 的敲除对耐药细胞增殖的影响最为显著。
3. cBAF 组件 SMARCC2 和 DPF2 的缺失降低恩杂鲁胺耐药细胞的增殖：SMARCC2 是 ATP 依赖的哺乳动物 SWI/SNF 染色质重塑复合物的核心成分。研究人员通过敲除和 RNA 干扰实验证实，SMARCC2 的缺失会显著抑制恩杂鲁胺耐药细胞的生长，而对恩杂鲁胺敏感细胞影响较小。此外，还发现 DPF2 作为 cBAF 复合物的特异性亚基，其缺失也选择性地降低了恩杂鲁胺耐药细胞的活力，这表明恩杂鲁胺耐药的前列腺癌存在 cBAF 特异性依赖。
4. 恩杂鲁胺耐药前列腺癌中 SWI/SNF 组件的药理靶向性：鉴于 cBAF 组件在恩杂鲁胺耐药模型中的重要性，研究人员测试了 SWI/SNF 抑制剂的效果。他们发现，恩杂鲁胺敏感和耐药细胞系对 BRG1/BRM ATP 酶抑制剂 BRM014 和 BRG1/BRM/PBRM1 PROTAC 降解剂 ACBI1 均敏感，但两者联合恩杂鲁胺治疗时，恩杂鲁胺敏感细胞表现出协同效应，耐药细胞则表现出相加效应，这暗示了 SWI/SNF 复合物在恩杂鲁胺耐药中的 AR 非依赖性作用。
5. SMARCC2 和 BRG1 在恩杂鲁胺耐药中获得新的结合位点：研究人员通过 ChIP-seq 发现，与恩杂鲁胺敏感细胞相比，恩杂鲁胺耐药的 MR49F 细胞中 SMARCC2 和 BRG1 的结合位点显著增加。对这些结合位点进行分类和分析后发现，不同类型的结合位点与不同的转录因子相关，染色质结合谱支持 SMARCC2 在恩杂鲁胺耐药中具有 AR 非依赖性作用。
6. 获得的 BAF 位点对恩杂鲁胺耐药的影响：研究人员利用已发表的 ATAC-seq 数据，比较了不同 BAF 区域在临床样本中的染色质可及性。结果发现，BAF-Enza 和 BAF-Adeno 位点在 CRPC 样本中高度可及，且 BAF-Enza 区域与参与转录、细胞信号传导和代谢过程的基因相关，这进一步支持了 SMARCC2 依赖的 BAF 活性在恩杂鲁胺耐药中的潜在调节作用。

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