综述：癌症免疫代谢重编程环境驱动的铁死亡抵抗机制

时间：2025年6月4日

来源：Molecular Cancer

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这篇综述系统阐述了癌细胞通过代谢重编程（如Warburg效应、铁代谢紊乱）和肿瘤微环境（TME）免疫调控（涉及TAMs、MDSCs等免疫细胞）协同抵抗铁死亡（Ferroptosis）的分子机制，揭示了GPX4、FSP1-CoQ10、ACSL4等关键靶点构成的抗氧化防御网络，为克服癌症治疗耐药性提供了新视角。

铁死亡：癌症的双刃剑

铁死亡是一种铁依赖的非凋亡性细胞死亡形式，其核心特征是铁离子介导的脂质过氧化（PLOOH）导致膜结构破坏。癌细胞因高代谢活性更易发生铁死亡，但通过重编程代谢网络和免疫微环境形成抵抗机制，这种特性成为癌症治疗的新靶点。

铁死亡的分子特征

形态学上，铁死亡表现为线粒体嵴减少和内质网应激增强。生化层面，Fe²⁺通过Fenton反应产生活性氧（ROS），攻击含多不饱和脂肪酸（PUFA）的膜磷脂（如AA-PE）。ACSL4和LPCAT3将PUFA酯化为膜磷脂，ALOXs家族酶（如ALOX5/12）催化其过氧化，最终引发细胞膜破裂。

癌症的铁死亡防御系统

癌细胞通过五大抗氧化（RTA）系统抵抗铁死亡：

系统X_c^--GPX4轴：SLC7A11转运胱氨酸合成谷胱甘肽（GSH），GPX4将脂质过氧化物还原为无害醇类。
FSP1-CoQ₁₀系统：质膜定位的FSP1利用NAD(P)H将CoQ₁₀还原为CoQ₁₀H₂，清除脂质自由基。
DHODH-CoQ₁₀通路：线粒体酶DHODH通过嘧啶合成途径间接维持CoQ₁₀抗氧化池。
GCH1-BH4轴：BH4促进一氧化氮（NO）合成，抑制ROS积累。
PRDX1-Nrf2调控：PRDX1阻断Keap1对Nrf2的降解，增强GPX4转录。

代谢重编程的抵抗策略

脂代谢：SREBP1-SCD1轴促进单不饱和脂肪酸（MUFA）生成，取代易氧化的PUFA；胆固醇代谢通过甲羟戊酸途径产生抗氧化中间体（如IPP）。
铁代谢：TFR1介导的铁摄取和铁蛋白（FTH）储存减少游离Fe²⁺。
糖代谢：Warburg效应降低线粒体ROS；PDK4抑制PDH减少乙酰辅酶A流向PUFA合成。