综述：精准纳米医学：调控肿瘤微环境以增强癌症免疫治疗与靶向药物递送

时间：2025年6月4日

来源：Molecular Cancer

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这篇综述系统阐述了纳米医学在癌症治疗中的革命性进展，聚焦如何利用纳米颗粒（NPs）克服肿瘤微环境（TME）的免疫抑制屏障，整合免疫治疗（如PD-1/PD-L1阻断）与靶向递送技术（如pH/酶响应型纳米载体）。作者团队深入探讨了刺激响应型纳米平台（如EPR效应、CRISPR/Cas9递送）、生物仿生策略（如外泌体、膜包被NPs）及个性化治疗（如mitophagy基因标志物）的协同作用，为突破传统疗法耐药性提供了多模态解决方案。

癌症免疫治疗的纳米医学革命

癌症治疗的范式正被纳米医学与免疫治疗的融合所重塑。肿瘤微环境（TME）的复杂性——包括缺氧、酸性pH、免疫抑制细胞（如TAMs、MDSCs）和致密细胞外基质（ECM）——长期限制疗法效果。纳米颗粒通过精准递送免疫调节剂（如IL-12、STING激动剂）和化疗药物，同时利用EPR效应或主动靶向（如CD206、LHRH受体）突破这些屏障。例如，铁氧化物纳米平台联合光热疗法可重编程M2型巨噬细胞为抗肿瘤M1型，显著增强胰腺癌治疗效果。

靶向递送与细胞互作

纳米载体的理化性质（20-200 nm粒径、表面电荷、PEG修饰）决定其体内命运。pH/氧化还原双响应系统（如动态硼酸酯纳米颗粒）在酸性TME中释放载荷，而尺寸可切换的PAMAM树状大分子能穿透致密肿瘤组织。生物仿生策略如血小板膜伪装或癌细胞膜杂交纳米颗粒（CCM-LNPs）可逃避免疫清除，延长循环时间。值得注意的是，靶向PD-L1/CD73的巨噬细胞仿生纳米囊泡在膀胱癌中显著抑制免疫检查点。

刺激响应激活与控释策略

TME特异性刺激（如MMP-2、谷胱甘肽（GSH））触发药物释放。MBene纳米平台通过光控瘤内滞留实现按需释药，而ROS响应的自组装纳米颗粒（如含β-拉帕醌/Fe³⁺系统）通过级联反应增强化学动力学疗法。缺氧响应型纳米胶囊（如硝基咪唑衍生物）在低氧区域激活前药，而酶解型介孔硅纳米粒（MSNs）可实现PD-L1降解剂的定点递送。

TME重塑与联合疗法

多功能纳米系统可同步靶向TME组分：

代谢干预：铜死亡（cuproptosis）纳米剂通过铜离子载体诱导肿瘤细胞铁死亡，消除三阴性乳腺癌干细胞（CSCs）。
基质调控：CAF特异性纳米颗粒将癌症相关成纤维细胞转化为药物储库，改善胰腺癌药物渗透。
免疫激活：锰配位纳米颗粒协同光免疫疗法，通过cGAS-STING通路激活先天免疫。

临床转化挑战与前景

尽管纳米医学前景广阔（如Doxil^®、Abraxane^®已获批），但EPR效应的异质性、规模化生产瓶颈及长期安全性仍需优化。当前临床试验（如CRLX101、脂质体mRNA疫苗）正探索纳米制剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联用。未来需结合AI驱动的纳米配方设计、类器官模型和液体活检，实现真正的精准医疗。