铁催化立体选择性 NH 转移实现亚砜的动态动力学拆分：开辟手性 NH - 亚磺酰亚胺合成新路径

时间：2025年2月10日

来源：Nature Communications

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为解决不对称 NH 转移合成未保护手性胺及手性 NH - 亚磺酰亚胺合成存在的问题，研究人员开展铁催化亚砜的立体选择性 NH 转移及动态动力学拆分（DKR）研究。结果实现从外消旋亚砜直接不对称合成 NH - 亚磺酰亚胺，为相关领域发展提供新方向。

在生命科学和化学交叉的奇妙领域，含氮化合物就像一把把神奇的钥匙，能开启许多生物活性的大门，对医药研发有着至关重要的作用。通过不对称催化合成单一手性的含氮化合物，更是重中之重，因为不同手性的化合物在生物体内的表现可能大相径庭。过渡金属催化的不对称氮宾转移反应，一直是制备手性含氮化合物的重要手段，然而，不对称 NH 转移反应却困难重重。这就好比在复杂的迷宫中寻找一条特定的路，NH 转移反应缺乏像 NR 转移反应中通过保护基团来调控反应的 “指引”，使得其在不对称催化领域的进展极为缓慢。

NH - 亚磺酰亚胺作为一类特殊的含氮化合物，因其独特的性质，在药物研发、不对称催化等领域展现出巨大的潜力。可现有的合成方法存在诸多缺陷，比如使用手性底物时容易出现对映体纯度下降的问题，还常常需要繁琐的氮保护基团操作，底物的转化也不完全。这些问题就像一道道屏障，阻碍着科研人员高效合成手性 NH - 亚磺酰亚胺。

为了突破这些困境，南开大学和天津大学的研究人员踏上了探索之旅。他们致力于研究铁催化亚砜的立体选择性 NH 转移反应，并巧妙地将其与光催化亚砜消旋化相结合，实现了亚砜的动态动力学拆分（DKR），为直接不对称合成 NH - 亚磺酰亚胺开辟了新途径。这项研究成果发表在《Nature Communications》上，引起了科学界的广泛关注。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是通过筛选不同的铁催化剂、手性配体、溶剂、反应温度和底物浓度，优化反应条件；二是利用光催化技术实现亚砜的消旋化；三是借助核磁共振（NMR）技术对反应产物进行定量分析，通过高效液相色谱（HPLC）在 chiral phase 上测定产物的对映体过量值（ee）；四是运用计算化学方法，对反应中间体、N-S 键形成过程及立体选择性控制的起源进行深入研究。

下面来详细看看研究结果：

反应条件优化：研究人员以（甲基亚磺酰基）苯为底物，使用邻新戊酰基羟胺三氟甲磺酸酯作为胺化试剂，对反应条件进行了大量筛选。最终发现，以 FeCl₂为催化剂，带有苄基的异喹啉 - 恶唑啉（iQuinox）L1 为配体，在 0°C 的二氯甲烷溶剂中反应效果最佳，能以 25% 的产率和 62% 的对映体过量值（ee）得到亚磺酰亚胺产物 2，同时回收 71% 的底物，其 ee 值为 22% 。之后，研究人员尝试引入光氧化还原催化剂（PC）并使用蓝色 LED 照射，考察亚砜的 DKR 可行性。结果表明，2,4,6 - 三苯基吡喃四氟硼酸盐是手性亚砜消旋化的最佳光催化剂，在此条件下，产物 2 的产率为 46%，ee 值为 70%，回收的底物 1 几乎为外消旋体（ee 值为 2%）。进一步研究发现，改变胺化试剂的用量、添加 Na₃PO₄以及调整反应温度等，都会对反应产率和立体化学控制产生影响。研究人员还对多种配体进行评估，发现带有庞大三苯基硅基取代基的 L8 配体效果最佳，能使产物 2 的产率达到 82%，ee 值为 80% 。在较低浓度下反应，ee 值可略微提高到 82%，产率为 85% 。
底物范围考察：研究人员对多种取代的（甲基亚磺酰基）苯进行反应，发现无论是对位带有供电子基团还是吸电子基团的底物，都能以中等至良好的产率和良好的选择性得到目标产物。邻位取代的芳基亚砜以及吡啶基亚砜也能参与反应，生成相应的 NH - 亚磺酰亚胺。此外，含有较长烷基链的亚砜底物，如带有吡喃、酯、邻苯二甲酰亚胺、伯烷基氯、腈、苄腈和硝基芳烃等基团的亚砜，都能与反应条件兼容，以良好的产率和立体化学控制得到目标产物。不过，二烷基亚砜只能得到外消旋的产物，产率为 29% 。
产物衍生化：NH - 亚磺酰亚胺产物可以轻松转化为结构多样的 N - 官能化亚磺酰亚胺，包括 N - 三氟甲硫基化、N - 氰化、N - 磷酸化和 N - 酰化等反应，并且所有这些反应都能完全保持立体化学保真度。通过 X 射线晶体学分析确定了其中一个产物 35 的绝对构型，进而推测出产物 2 的构型为 S 型。
反应机理研究：根据文献报道和前期研究，研究人员提出了一个接力催化反应途径。他们认为铁催化剂与胺化试剂 3 反应可能生成 L8 配位的铁 - 氨基自由基物种，该物种优先与（S）-1 反应生成（S）-2 并再生铁催化剂。初步的 Hammett 研究表明关键胺化中间体具有亲电特性。实验发现，在没有光催化剂和光照的条件下，反应也能进行，这暗示存在非光氧化还原但缓慢的亚砜消旋化过程。进一步研究发现，铁、配体和胺化试剂 3 共同作用于非光催化的亚砜消旋化过程，在此过程中同时形成 NH - 亚磺酰亚胺 7 。计算研究表明，八面体 Fe (II) 配合物 IM1 是最稳定的物种，它经过一系列转化形成 Fe (III)- 氨基自由基中间体 IM4。IM4 与（R）-1 反应形成产物，整个催化循环是放能的，提供了较大的热力学驱动力。通过对两个立体异构过渡态的分析发现，TS3 的能量较低，主要是因为其具有更高的相互作用能，并且 TS3 比 TS3’更能通过 C-H・・・H-C 和 C-H・・・π 色散相互作用得到稳定，因此研究人员认为立体选择性主要受色散相互作用差异的调控。

综上所述，研究人员通过铁催化亚砜的立体选择性 NH 转移反应与光催化亚砜消旋化相结合，实现了亚砜的 DKR，为手性 NH - 亚磺酰亚胺的合成提供了一种全新的催化范式。该方法避免了保护基团的操作和手性底物的使用，为其他不对称 NH 转移反应的发展奠定了基础。同时，这项研究成功将光催化亚砜消旋化与催化立体选择性转化相结合，对发现其他亚砜的 DKR 转化具有重要的指导意义，有望在有机合成、药物研发等领域发挥重要作用，推动相关领域的进一步发展。