解析 NEMO 构建体结构，解锁 NF-κB 通路抑制新靶点

时间：2025年2月19日

来源：Structure

编辑推荐：

NF-κB 通路失调相关疾病的治疗面临挑战，NEMO 与 IKK 的相互作用难以抑制。研究人员设计并表征了 NEMO 的 IKK 结合域工程构建体 zipNEMO。它能与 IKKβ 高亲和力结合，助力 NMR 筛选和晶体结构解析，为设计新肽抑制剂提供思路。

NEMO 是经典核因子 κB（NF-κB）通路激活的关键成分，它通过将 IκB 激酶（IKK）招募到 IKK 复合物中来发挥作用。抑制 NEMO 与 IKK 的相互作用，是治疗 NF-κB 失调相关疾病的有效策略，但因其广泛的蛋白质 - 蛋白质界面，实现起来困难重重。在这项研究中，研究人员设计并表征了 NEMO 的 IKK 结合域的新型工程构建体 zipNEMO，使其既能进行核磁共振（NMR）测量和结晶，又能保留生物学功能。zipNEMO 与 IKKβ 具有纳摩尔级亲和力，适合用异核核磁共振技术进行研究，并能通过 X 射线晶体学确定其结构。研究发现，zipNEMO 的 NMR 光谱可用于检测溶液中抑制剂的结合情况和共振归属。zipNEMO 的晶体结构揭示了一种新的配体结合基序和结合口袋的适应性，为设计新型肽类抑制剂提供了灵感。