在女性健康的研究领域，生殖健康一直是个备受瞩目的 “大明星”，它可不只是关乎女性当下的身体状况，还和未来的慢性疾病风险有着千丝万缕的联系呢！就拿月经初潮（女孩子第一次来月经）和绝经（女性最后一次月经结束 12 个月后）的时间来说，它们的影响可不容小觑。

研究发现，初潮年龄越早，女性全因死亡率（各种原因导致的死亡风险）就越高，患乳腺癌、子宫内膜癌、糖尿病以及心血管疾病的风险也会增加。而绝经时间呢，也有自己的 “脾气”。绝经越早，心血管疾病和全因死亡率的风险会升高，但患乳腺癌的风险却会降低。

在过去的 60 年里，美国女性的生殖健康数据发生了一些有趣的变化。初潮的平均年龄下降了 0.8 岁，而自然绝经的平均年龄却增加了 1.5 岁。这些变化就像蝴蝶扇动翅膀，可能会在女性的衰老过程和长期健康方面掀起 “大风浪”。

虽然大家都知道生殖衰老在细胞、组织、器官和系统等层面会影响整体衰老进程，但是在生殖时间和基于 DNA 甲基化（DNAm，一种会影响基因功能的化学修饰）的表观遗传年龄生物标志物（就像是能预测身体衰老程度的 “小雷达”）之间的关系研究上，还存在着一个大大的 “缺口”。

以前也有一些研究关注过初潮和绝经时间与表观遗传衰老的关系，不过这些研究大多存在 “小毛病”。要么样本量太小，就像用一个小勺子去舀大海里的水，很难舀到全面的信息；要么参与者的特征不够多样，这样得出的结果很难推广到更广泛的美国人群中。

为了填补这个 “缺口”，解开生殖时间和表观遗传衰老之间的谜团，研究人员开展了一项新的研究。这项研究成果发表在《BMC Medicine》期刊上，论文题目是《Age at menarche and menopause and epigenetic aging in a US nationally representative sample》。研究人员通过努力，得出了重要结论：绝经年龄越大，GrimAge 表观遗传年龄偏差越低，不过并没有发现初潮年龄和表观遗传衰老之间存在关联。这一发现对于识别那些患年龄相关疾病高风险的人群有着潜在的临床意义，就像是为医生们提供了一个新的 “侦察工具”。

在这项研究中，研究人员使用了一些关键技术方法。他们借助了美国国家健康和营养检查调查（NHANES）的数据，这可是一个能代表美国非机构化人群健康状况的 “大宝藏” 数据库。研究人员从这个数据库里挑选出 50 - 84 岁的成年女性参与者，这些参与者提供了血液样本用于 DNAm 分析。研究还用到了多种表观遗传年龄测量指标，比如 Horvath、Hannum、SkinBlood 等 “小雷达”。通过计算表观遗传年龄偏差（实际的表观遗传年龄和按时间计算的年龄之间的差异），并利用广义线性回归模型进行数据分析，来探索生殖时间和表观遗传衰老的关系。

下面来看看具体的研究结果：

研究人员对参与研究的女性情况进行了详细了解。在初潮和绝经分析样本中，大部分参与者是非西班牙裔白人（两个样本中都占 40%），其次是墨西哥裔美国人（两个样本中都占 29%）。初潮样本参与者的平均年龄是 64.9（9.3）岁，她们初潮的平均年龄是 12.9（1.7）岁；绝经样本参与者的平均年龄是 66.1（9.1）岁，绝经的平均年龄是 50.0（4.9）岁。两个样本的参与者在筛查时的平均体重指数（BMI，衡量胖瘦的一个指标）都是 29.4 ，而且大部分人都表示自己从不吸烟，也不喝酒。

研究人员发现，在所有参与研究的 1045 名女性中，按时间计算的年龄和表观遗传年龄之间有着很强的正相关性。不同的表观遗传年龄测量指标和实际年龄的相关性还不太一样，比如 PhenoAge 和实际年龄的相关性系数是 r = 0.76 ，SkinBlood 和实际年龄的相关性系数是 r = 0.89 。不过，DNAmTL（一种衡量白细胞端粒长度的指标，端粒就像是染色体末端的 “小帽子”，它的长度和衰老有关）和实际年龄呈负相关，这意味着年龄越大，端粒越短。而 DunedinPoAm 这个指标和实际年龄没有相关性。

在调整了年龄、年龄的平方以及种族等因素后，研究人员发现初潮年龄和各种表观遗传衰老生物标志物之间都没有关联。同样，初潮和绝经年龄与未经转换的 DNAmTL 和 DunedinPoAm 也没有关联。但是，绝经年龄却 “藏着惊喜”。绝经年龄每增加一岁，GrimAge 表观遗传年龄偏差就会显著降低 0.10 岁 。在 GrimAge2 这个指标上也有类似趋势，不过关联不太精确。进一步研究发现，绝经年龄越大，GrimAge 和 GrimAge2 生物标志物中的肾上腺髓质素（ADM）和纤溶酶原激活物抑制剂 1（PAI1）的 DNA 甲基化估计值就越低。而绝经年龄和其他表观遗传时钟的年龄偏差之间的关系都接近零。在进行敏感性分析（就像是给研究结果 “再检查一遍”）时，即使调整了 BMI、吸烟状况、饮酒量以及细胞类型比例等因素，绝经年龄和 GrimAge、GrimAge2 表观遗传年龄偏差之间的关系虽然变弱了，但仍然存在。

研究人员对这些结果进行了深入讨论。他们发现自己关于绝经时间的研究结果和之前的一些研究是相符的。GrimAge 是一个很厉害的复合生物标志物，它和疾病风险、死亡率都有关系，所以绝经年龄和 GrimAge 的关联，很可能反映了绝经时间对生物衰老过程以及患年龄相关慢性疾病易感性的长期影响。

不过，研究也有一些值得思考的地方。比如在敏感性分析中，调整一些因素后结果会变弱，这可能是因为这些因素是在绝经后测量的，有可能处在因果关系的路径上，调整它们可能会导致过度调整偏差。而且调整细胞类型比例后结果也变弱了，这说明绝经时间和 GrimAge 之间的联系，可能受到免疫系统衰老过程中炎症或其他白细胞介导的过程影响。

另外，关于初潮年龄的研究结果和之前的研究不太一样。以前的研究发现初潮年龄和表观遗传衰老有关联，而这次研究却没有发现。研究人员推测，可能是因为之前研究中初潮和表观遗传年龄评估的时间比较接近，而这次研究的参与者年龄都在 50 岁以上，初潮和评估之间间隔时间太长，期间又受到了很多其他因素的影响，所以才没发现关联。

总的来说，这是一项具有重要意义的研究，它是目前关于初潮、绝经时间和表观遗传衰老最大规模的研究，而且样本能代表整个美国人群。虽然研究存在一些局限性，比如可能存在未测量的混杂因素，初潮和绝经年龄可能存在回忆误差等，但它仍然为我们理解女性生殖健康和衰老之间的关系打开了一扇新的大门。研究结果表明，生殖阶段的时间，尤其是绝经时间，和表观遗传衰老有着密切联系，这对于医生们提前发现那些容易患年龄相关疾病的高风险人群，有着很大的帮助，就像是为预防和治疗这些疾病提供了一个新的 “线索”，让我们在女性健康研究的道路上又前进了一大步！