综述：基于游离 DNA（cfDNA）的结直肠高级腺瘤无创检测研究进展

时间：2025年2月26日

来源：European Journal of Medical Research

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为解决结直肠镜检查的局限性，相关研究人员开展 cfDNA 用于结直肠高级腺瘤筛查研究，发现 cfDNA 有应用潜力。

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是常见的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。据美国癌症协会 2023 年的最新统计，CRC 在男女所有癌症中的发病率和死亡率均位居第三。不过，随着人们对健康生活方式的重视、CRC 早期诊断和治疗技术的进步以及治疗方法的改进，其死亡率正逐年下降。

CRC 的发生发展是一个相对缓慢的过程，从息肉发展为癌症通常需要 5 - 10 年甚至更长时间。在这个过程中，及时发现并治疗高级腺瘤（现在被认为是癌前病变），能够有效降低 CRC 的发病率和死亡率。因此，CRC 的早期诊断和治疗成为了医学研究的重点。

目前，CRC 的检测方法多种多样，其中结肠镜检查是筛查和诊断 CRC 的金标准。然而，由于结肠镜检查具有侵入性，一些患者不愿接受或无法耐受，而且该检查对内镜医师有一定的标准和质量要求，使得结肠镜检查在早期癌症筛查中的推广面临困难。所以，开发更准确、便捷的无创筛查方法迫在眉睫。

随着医学技术的发展，CRC 的筛查方法不断涌现，无创检测方法也日益多样化。游离 DNA（Cell-Free DNA，cfDNA），即血液中自由循环的 DNA，来源于多种途径，如从原发性肿瘤逃逸的循环肿瘤细胞、原发性肿瘤细胞死亡后释放的降解肿瘤细胞 DNA 以及分泌的肿瘤细胞外泌体。cfDNA 在液体活检中的应用，为 CRC 的早期筛查带来了新的希望，作为一种微创策略，它具有广阔的应用前景，尤其是在结直肠高级腺瘤的筛查方面，成为了当前研究的前沿领域。

为了深入探究 cfDNA 在结直肠高级腺瘤筛查中的作用，[第一作者单位] 的研究人员开展了一系列研究。相关研究成果为 CRC 的早期诊断和防治提供了新的思路和方法，对降低 CRC 的发病率和死亡率具有重要意义。该研究成果发表于 [具体期刊名称]。

研究人员在研究过程中，运用了多种关键技术方法。在 cfDNA 检测方面，采用了实时聚合酶链反应（PCR）及其改进方法，如数字 PCR、 droplet digital PCR 等，这些方法能够检测 cfDNA 中的遗传变化；同时还运用了下一代测序（NGS）技术，它可对全基因组的遗传变化进行同时测量，在检测未知序列、突变及高通量多基因座方面优势显著。此外，研究人员通过分析大量样本队列，包括癌症患者、健康个体以及不同阶段的 CRC 患者样本，深入研究 cfDNA 的特征。

研究结果主要围绕 cfDNA 的不同生物学特性展开：

cfDNA 的片段化模式：
- cfDNA 分子大小：肿瘤来源的 cfDNA 分子通常较小，研究发现癌症患者血浆中 cfDNA 的大小特征可用于识别肿瘤 DNA 片段，从而提高癌症检测的准确性。通过对癌症患者和健康个体的研究，构建并改进 cfDNA 片段大小和分布模型，能揭示癌症组（高级腺瘤和早期 CRC）与健康对照组之间更多差异，提升模型预测性能。
- cfDNA 的末端特征：包括 “偏好末端”，其与基因组中的核小体模式一致且具有组织特异性，可作为癌症的生物标志物；“末端基序”，如健康人 cfDNA 中常见的 CCCA 基序在癌症患者中减少，扩展末端基序长度可增加对高级腺瘤和早期 CRC 的预测能力；“锯齿末端”，肿瘤 cfDNA 分子的锯齿末端比造血 DNA 主导的背景 DNA 分子更多。
- 核小体足迹：cfDNA 片段在基因组中的分布是非随机的，可根据其片段模式推断表观遗传特征，如核小体足迹，进而无创识别癌细胞的组织来源，但该研究在高级腺瘤方面尚未深入。
- cfDNA 的拓扑结构：DNA 拓扑结构包括环形和线性等形式，研究发现含有环形 cfDNA 等标记的模型可区分不同人群。基于 cfDNA 片段组学特征构建的多组学早期筛查模型，能有效区分健康个体与高级腺瘤 / 早期 CRC 患者，且对不同程度的高级腺瘤和带蒂 / 无蒂腺瘤均有较高敏感性。
cfDNA 甲基化检测：血浆 cfDNA 的 SEPT9 基因甲基化检测是 FDA 批准的首个用于 CRC 筛查的血液检测方法，但对高级腺瘤和早期癌症的检测敏感性较低。不过，多项研究表明，联合多个 cfDNA 甲基化生物标志物构建的模型，可提高对高级腺瘤和早期 CRC 的检测敏感性和特异性，甲基化 cfDNA 有望用于评估患者预后。
cfDNA 的完整性：血浆 cfDNA 的完整性可作为多种癌症的诊断和预后标志物。研究发现，CRC 患者血浆中 cfDNA 的完整性高于健康个体，且在高级腺瘤患者中，cfDNA 的含量和完整性与对照组及 CRC 患者存在显著差异，基于 cfDNA 完整性的策略有助于提高高级腺瘤和早期 CRC 的诊断准确性。

研究结论和讨论部分指出，虽然 cfDNA 分析在结直肠高级腺瘤的临床诊断中面临诸多挑战，如 cfDNA 片段浓度低易受化学损伤，导致基于 cfDNA 的液体活检临床敏感性较低。但 cfDNA 在无创检测领域仍具有巨大潜力，将 cfDNA 多组学（如片段组学和表观遗传学）相结合，有助于提高检测准确性。未来还需开发更多生物信息学方法和工具，进一步探索 cfDNA 的生物学特性。同时，需要开展更大规模、长期的前瞻性研究，以确认 cfDNA 在预测高级腺瘤方面的临床应用价值。总体而言，血浆 cfDNA 作为液体活检领域中检测结直肠高级腺瘤的潜在微创工具，具有广泛而深远的研究前景，有望为 CRC 的早期防治带来新的突破。