乳腺癌转移研究新突破：ctDNA 分析揭示肿瘤克隆进化与预后关系

时间：2025年2月26日

来源：BMC Medicine

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为探究肿瘤异质性和克隆进化与转移性乳腺癌（MBC）治疗耐药和疾病进展的关系，中国医学科学院肿瘤医院的研究人员开展了基于循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析的研究，发现分支进化患者疗效更好，肿瘤克隆进化率（TER）可预测疗效和预后，为乳腺癌治疗提供新依据。

乳腺癌作为严重威胁女性健康的 “头号杀手”，在全球范围内肆虐。2020 年，全球约有 230 万新发病例，像隐藏在黑暗中的 “刺客”，悄无声息地给无数家庭带来了沉重打击。更令人担忧的是，20% - 30% 的乳腺癌患者在初次诊断或辅助治疗后会出现复发和转移，这一情况导致了约 90% 的乳腺癌相关死亡，5 年生存率仅约 25%。肿瘤的动态进化和异质性就像难以捉摸的 “幽灵”，给乳腺癌的治疗设置了重重障碍，使得医生们在与癌症的战斗中困难重重。以往单一的诊断组织活检难以全面捕捉肿瘤的动态进化特征，多灶和重复活检虽能提升认知，但并发症风险高且具有侵入性，限制了其临床应用。而循环肿瘤 DNA（ctDNA）作为新兴的血液生物标志物分析方法，凭借微创、可实时动态监测肿瘤异质性等优势，逐渐进入了研究人员的视野，成为攻克乳腺癌难题的新希望。

在这样的背景下，中国医学科学院肿瘤医院的研究人员挺身而出，为了深入剖析肿瘤克隆进化过程及其与预后的关系，开发预测治疗效果和预后的新指标，开展了一项多中心回顾性研究。他们的研究成果发表在BMC Medicine期刊上，为乳腺癌的治疗开辟了新的方向。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，收集了多个中心的转移性乳腺癌患者样本，包括来自中国医学科学院肿瘤医院等的患者作为主要队列，以及来自 Geneplus 医学实验室的患者作为验证队列。接着，对患者外周血进行 ctDNA 检测，通过对血浆中循环 DNA 的提取、纯化及测序，分析肿瘤相关基因突变情况。利用 PyClone 和 CITUP 软件推断肿瘤的克隆组成并构建克隆进化树，创新性地引入肿瘤克隆进化率（TER）概念，并通过一系列统计分析方法探究各因素与患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关系。

下面让我们详细看看研究结果：

患者特征和样本信息：训练队列纳入 139 名转移性乳腺癌女性患者，中位年龄 45 岁。病理类型以浸润性导管癌为主，激素受体（HR）阳性患者占比 77.7%，人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性患者占比 28.1% 。
ctDNA 检测和动态突变谱：多数患者进行了两轮及以上 ctDNA 检测，基线样本中 92.8% 检测到 ctDNA，T1 时常见突变基因有 TP53、PIK3CA 等，T2 时突变频率增加，前四位突变基因未变但频率上升。
克隆进化分析：多数患者（69.0%）呈现分支进化模式，HR 阳性和 HER2 阳性乳腺癌患者中更常见；少数患者（31.0%）为线性进化模式，在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中更普遍。
克隆进化模式与治疗疗效和预后的关系：对 86 例有 PFS 数据的患者分析，分支进化患者中位 PFS（4.0 个月）长于线性进化患者（2.2 个月）；调整临床因素后，分支进化患者疾病进展可能性更低。虽线性进化患者中位 OS（56.3 个月）有数据，但分支进化患者预后趋势更好。
TP53 和 PIK3CA 在肿瘤异质性中的作用：分析 86 例患者 PFS 和 46 例患者 OS 数据，发现 TP53 和 PIK3CA 的主干耐药突变对 PFS 和 OS 影响无统计学意义。
TER 作为主要队列治疗疗效和预后的预测指标：确定 TER 最佳阈值为 14.15×10⁻⁴，低 TER（TER-L）组患者中位 PFS（4.3 个月）和 OS（21.4 个月）均长于高 TER（TER-H）组，TER 是影响 PFS 和 OS 的因素。
TER 和克隆进化模式预测性能的验证：在 267 名患者的验证队列中，TER-L 组患者预后显著优于 TER-H 组，但克隆进化模式与生存无关联。

研究结论和讨论部分意义重大。该研究通过分析转移性乳腺癌患者外周血 ctDNA，揭示了多次治疗后的基因变化和肿瘤克隆进化情况。分支进化模式的患者治疗效果更好，TER 作为新的分子指标，能有效预测治疗疗效和预后，这为 ctDNA 成为乳腺癌治疗的重要分子标记提供了有力证据。不过，研究也存在一定局限性，如为回顾性研究，且仅针对乳腺癌患者，未来还需更多前瞻性临床研究以及在其他肿瘤类型中的探索。但无论如何，这项研究为乳腺癌的治疗和研究点亮了一盏明灯，为后续的科研工作和临床实践提供了宝贵的参考，有望在未来为更多乳腺癌患者带来生存的希望和更好的生活质量。