摘要
大多数专家共识建议和临床实践指南指出，在停止酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗以实现无治疗缓解（TFR）之前，需要达到深度分子学缓解（DMR；定义为 MR4 [BCR::ABL1≤10E–4] 或 MR4.5 [≤10E–4.5]）。然而，目前对于 DMR 的最佳目标持续时间尚无定论。本文中，[第一作者单位] 的研究人员认为确定这一最佳时间如同寻找圣杯一样困难，并探讨了为何不存在一个通用的 DMR 最佳目标持续时间来实现 TFR。
消除白血病干细胞和祖细胞
慢性髓性白血病（CML）和 TFR 的数学模型通常建立在对造血作用的假设之上，这些假设的有效性尚待验证。部分数学模型假定白血病干细胞对 TKI 治疗不敏感。不过，大多数模型认为，实现 TFR 的可能性取决于：（1）TKI 治疗能否以及多快消除白血病干细胞；（2）TKI 治疗对白血病干细胞再生的抑制效果；（3）诊断时携带 BCR::ABL1 的造血干细胞比例。
开始 TKI 治疗后，基于聚合酶链反应（PCR）检测靶向 BCR::ABL1 的微小残留病（MRD）的 log10 值会以预期斜率 α= -0.04 至 -0.05 / 天下降，随后以更慢的斜率 β= -0.002 至 -0.006 / 天下降（图 1A）。根据白血病细胞克隆扩增和分化的数学模型，通常认为最初较陡的斜率 α 代表终末分化白血病细胞的消耗率，而第二个斜率 β 代表白血病祖细胞和干细胞的下降率。β 的幅度通常很小，据估计，TKI 治疗可能需要长达 30 年的时间才能将白血病干细胞数量减少到极少或消除。
在解释 α 和 β 斜率时（图 1A），[第一作者单位] 的研究人员指出有几个重要因素需要考虑：第一，由于白血病干细胞可导致复发，通常认为 β 斜率比 α 斜率更能预测长期预后，α 斜率通常可预测深度分子学缓解，但对 TFR 的成功与否预测性不佳。然而，也有相互矛盾的数据。第二，斜率 α 和 β 不相关（r = -0.1 至 + 0.2），即早期对 TKI 治疗的快速反应并不一定意味着能更有效地消除可导致白血病复发的细胞。第三，为了利用 BCR::ABL1 检测的时间序列数据可靠地估计双相模型和斜率 β，通常需要在 β 阶段对 BCR::ABL1 转录本进行较长时间（≥1.5 年甚至≥2 年）的定量监测。第四，由于 β 阶段通常在达到 DMR 之后，残留白血病细胞的检测可能低于定量逆转录或基于 DNA 的数字滴度 PCR 检测的检测限（即检测结果为零），这使得 β 的估计变得复杂。总之，β 斜率目前尚未用于当代 CML 的治疗算法中。
白血病干细胞的静止状态
即使能够精确量化残留白血病干细胞的数量，从体内存在≥1 个残留白血病干细胞到白血病复发的间隔时间也存在很大差异。停止 TKI 治疗后，约 38%（范围为 28 - 57%）的患者会在 6 个月内出现分子学复发，之后复发率虽有所下降，但仍会继续复发（表 1）。由于不同患者在停止 TKI 治疗时残留白血病干细胞的数量不同，目前尚不清楚白血病复发间隔的差异是由于残留白血病干细胞数量的不同、个体白血病干细胞致复发能力的生物学差异，还是随机事件导致的。也就是说，并非所有或任何剩余的白血病干细胞都会在患者的余生或观察期内发生分裂。
对日本原子弹幸存者的研究数据有助于了解白血病的潜伏期。自 20 世纪 50 年代起，这些幸存者每两年进行一次血液分析。1950 - 2001 年期间，有 33 例 CML 病例被认为与原子弹辐射暴露有关。对石蜡包埋的脾脏和骨髓样本分析证实了 BCR::ABL1 的存在，表明其病因与散发性 CML 相似。16 例额外病例在暴露后 10 年内被诊断出来，17 例在暴露后 10 年以上被诊断出来（图 1B）。这些数据表明，从一个白血病干细胞发展到被诊断为 CML 的潜伏期差异很大。女性在辐射暴露 20 年后，CML 的发病率明显高于男性。（另一方面，CML 也可能在出生后 6 个月内被诊断出来，这意味着潜伏期很短。）
认为大量消耗白血病干细胞是长期 TFR 的先决条件这一前提，是一个未经证实的假设。经过几年持续的 DMR 后，患者体内可能仍存在超过 10,000 个残留白血病干细胞。即使患者在停止 TKI 治疗后 4 年以上仍能维持主要分子学缓解（MMR；即 MR3），其血液中仍有很高概率检测到 CD26 阳性的白血病干细胞，尽管大多数或所有白血病干细胞可能处于静止状态。这类患者可能处于 “临床治愈” 状态，也可能在以后复发，或者在 CML 复发前因其他原因死亡，只有时间才能给出答案。
失去尝试 TFR 资格的风险
EURO - SKI 研究的数据表明，在停止 TKI 治疗前，DMR 持续时间越长，实现 TFR 的可能性越高。DMR 持续时间分别为 1 年、2 年、3 年、4 年、5 年和 6 年时，6 个月内分子学复发的概率分别为 56%、53%、50%、47%、44% 和 41%，即 DMR 持续时间从 1 年增加到 6 年，复发概率相差 15 个百分点（相当于每增加 1 年 DMR，复发概率降低 3 个百分点）。
然而，对 EURO - SKI 数据的这种解读没有考虑到，当处于 DMR 的患者继续接受 TKI 治疗时，他们有可能失去 DMR，从而根据目前的临床实践指南失去尝试 TFR 的资格。例如，维持 1 年 DMR 的患者继续服用 TKI，在额外治疗 1 年、2 年、3 年和 5 年后，分别有 1.3%、3%、4.7% 和 8.7% 的患者会失去 DMR。
[第一作者单位] 的研究人员对所有 CML 患者进行了合理的计算。假设 EURO - SKI 研究的结论适用于所有 CML 患者，以 1000 名已维持 1 年 MR4 的患者为例，如果现在停止 TKI 治疗，560 名患者（=1000×0.56）会在 6 个月内出现分子学复发。另一方面，如果为了达到 6 年 DMR 的目标而继续进行 TKI 治疗，到第 6 年结束前，87 名患者（=1000×0.087）会失去 MR4（需要强调的是，MR4 可能会丢失并恢复，尤其是那些仍处于 MMR 的患者。因此，至少在部分 87 名患者中，TFR 可能会延迟，但并非无法实现。此处的计算代表了最坏的情况）。如果剩余 913 名仍处于 DMR 的患者停止 TKI 治疗，374 名患者（=913×0.41）会在 6 个月内复发。因此，试图实现额外 5 年的 DMR，使得失去尝试 TFR 资格或在尝试 TFR 后 6 个月内复发的患者总数比例从 56% 降至 46%（=(87 + 374)/1000），而不是错误解读 EURO - SKI 数据所显示的 41%（图 1C）。也就是说，试图实现 6 年 DMR 的净效益是 EURO - SKI 数据集中显示效益的三分之二（=(56 - 46)/(56 - 41)）。需要注意的是，在计算中，所有 1000 名受试者均从实现 1 年 DMR 后开始计算。相反，在 EURO - SKI 研究中，受试者在不同的 DMR 持续时间后开始，且那些已经失去尝试 TFR 资格的患者未被纳入样本。因此，EURO - SKI 研究的数据无法用于确定 DMR 的最佳目标持续时间。
在上述计算中，[第一作者单位] 的研究人员假设 EURO - SKI 研究中的 TFR 失败率适用于所有实际情况，即 TFR 失败率总是随着 DMR 持续时间的增加而降低。然而，当审视已发表的数据范围时，这一假设值得怀疑。研究人员综合考虑了 10 项研究，涵盖了 2006 - 2015 年期间诊断的 1689 名接受伊马替尼、尼罗替尼和 / 或达沙替尼治疗的患者。这些数据表明，一旦 DMR 的中位持续时间超过 30 个月，TFR 失败率下降非常缓慢（每月下降 0.05 个百分点，P = 0.90；表 1；图 1D）。表 1 中回顾的研究来自不同的时间区间和不同的种族，DMR 的中位持续时间可能无法准确描述这些研究中 DMR 持续时间的异质性分布。不过，这些数据表明，需要重新评估尝试实现超过 3 年的 DMR 以提高 TFR 成功率的益处。即使患者首次尝试 TFR 失败，重新开始 TKI 治疗后，他们恢复 MMR 和 DMR 的概率分别为 100%（范围为 99 - 100%）和 96%（范围为 88 - 100%）。此外，如果患者再次尝试 TFR，有 48 - 68% 的概率能够维持 MMR 至少 1 年，第二次 TFR 失败的概率与第一次 TFR 尝试前的 DMR 持续时间无关。
其他考虑因素
定期监测 BCR::ABL1 的依从性对于确定连续 DMR 的实际持续时间至关重要。例如，如果处于 DMR 的患者按计划每 6 个月进行一次 BCR::ABL1 检测，但有 50% 的患者未依从，那么许多患者的 DMR 实际持续时间将无法确定。
BCR::ABL1 转录本类型也可能影响 TFR 成功的可能性。数据表明，e14a2 转录本与更深的分子学缓解和更高的 TFR 成功率相关。
另一个需要考虑的因素是，白血病干细胞外部的因素，如免疫系统和 / 或微环境，是否与停止 TKI 治疗后维持 TFR 的成功率相关。这与慢性移植物抗宿主病与接受异基因移植的慢性期 CML 患者复发累积发生率之间的负相关关系一致。然而，接受实体器官移植并在移植后接受强化免疫抑制的患者和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者，CML 的发病率并不高于常人（与非霍奇金淋巴瘤等其他癌症情况不同）。
在决定具有特定 DMR 持续时间的患者是停止还是继续 TKI 治疗时，医生和患者对不确定性的耐受程度有时存在差异。风险规避型的医生可能会推迟停止治疗。患者数量、医疗环境、从业年限以及诸如回忆偏差等启发式因素都会影响医生的建议。时间跨度也很重要，例如，一名 35 岁、在 TKI 治疗中出现中度治疗相关不良事件（AE）且无法承担药物费用的患者，可能愿意在 TFR 成功率仅为 35% 的情况下停止 TKI 治疗；而一名 70 岁、有多种合并症但 TKI 治疗耐受性良好且经济无压力的患者，即使 TFR 成功率达到 60 - 70%，可能仍不愿意停止 TKI 治疗。
高达 20% 的患者会报告严重的 TKI 相关 AE，这些 AE 通常需要降低剂量、停药或更换为其他 TKI。AE 是导致 TKI 治疗依从性差的常见原因，为了实现 MMR，药物依从率（即实际服用的药片数除以处方数）需要超过 90%。在一些 CML 患者中，降低 TKI 剂量是停药或换药的一种替代方法。在部分患者中，降低 TKI 剂量不会降低实现 TFR 的可能性，但在另一些患者中，降低 TKI 剂量可能会降低实现 MMR 的可能性。60 岁以上的患者比年轻患者更有可能因不耐受而停止 TKI 治疗或需要降低剂量。
很可能每个患者的 DMR 最佳持续时间都不同，这反映了多种影响因素。
结论
如果能够准确预测尝试 TFR 的成功率与继续 TKI 治疗时失去 DMR 的风险，确定尝试 TFR 前 DMR 的最佳目标持续时间将会更容易。然而，即使这是可能的，仍必须考虑医生和患者在不确定性耐受、经济状况以及其他外部因素（如抗白血病免疫）方面的差异。因此，不可能存在一个通用的 DMR 最佳目标持续时间。就像在《巨蟒与圣杯》中，兰斯洛特爵士即使说他最喜欢的颜色是粉色，也有可能成功过桥。
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