猕猴大脑基因表达研究：揭示跨物种转化的潜力与局限

时间：2025年3月1日

来源：SCIENCE ADVANCES

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为探究猕猴基因表达转化潜力，研究人员对比分析相关数据，发现其在基因 - 受体及跨物种基因表达上有特定规律，意义重大。

探索猕猴大脑基因表达的奥秘：跨物种转化的新认知

在神经科学的研究领域中，大脑的奥秘一直吸引着众多科研人员不断探索。基因表达在大脑的结构和功能构建中起着关键作用，其空间模式就像是大脑发育和运作的 “蓝图”。猕猴作为神经科学研究的重要模式生物，与人类有着较近的遗传关系（92% 遗传对齐），拥有相似的进化历史、脑回化的大脑皮层以及类似人类的行为模式，使其成为研究人类大脑的理想模型。

随着高通量测序技术的飞速发展，绘制人类和其他物种大脑皮层基因表达的空间模式成为可能。这一技术进步为深入了解大脑的奥秘提供了有力工具，然而，从猕猴基因表达研究中获取的成果能否有效转化应用，仍存在诸多疑问。例如，猕猴和人类大脑中同源基因的空间模式是否相似？猕猴基因表达能否准确反映相应蛋白质的密度？这些问题限制了猕猴在神经科学研究中的应用价值，也促使科研人员开展深入研究以寻求答案。

为了解决这些关键问题，来自多个研究机构的研究人员共同开展了一项重要研究。他们聚焦于猕猴大脑皮层基因表达，通过系统对比分析，试图揭示猕猴基因表达在跨物种转化中的潜力与局限。该研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》杂志上，为神经科学领域带来了新的认知和突破。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：

空间转录组学技术：利用高分辨率、大视野的空间转录组学技术（如 stereo - seq），获取猕猴大脑皮层基因表达数据，能够在空间层面精确解析基因表达情况。
受体密度测量技术：通过体外受体放射自显影技术，测量猕猴大脑皮层中神经递质受体的密度，为研究基因与受体的关系提供关键数据。
多组学数据整合与分析：整合猕猴大脑皮层基因表达、受体密度、体内髓鞘化、体外钙结合蛋白密度等多组学数据，并运用统计分析方法，深入探究它们之间的关联。

研究结果如下：

基因 - 受体对应关系：研究人员对比了猕猴大脑皮层中基因表达与受体密度的关系，发现只有部分猕猴神经递质受体与其主要对应基因存在显著相关性。例如，在研究的 13 种受体中，仅约 28%（5/18）的受体与相应基因有显著区域相关性，考虑谷氨酸和 GABA 受体的全部亚基时，这一比例提升至 43.6%（24/55），但经过多重比较校正后，显著相关性比例仍保持在 30% 左右。不过，一些特定的基因 - 蛋白质对，如 5 - HT_1A受体与 HTR1A 基因、α₂受体与 ADRA2A 基因等，在区域上呈现出较强的相关性。此外，研究还发现基因 - 受体的对应关系在不同细胞类型中存在差异，且考虑皮层层特异性时，多数基因 - 受体对在至少一个皮层层中表现出显著相关性，尤其是谷氨酸受体在深层皮层的相关性更高。
猕猴基因表达与微观结构特征：研究表明，猕猴大脑皮层中 PVALB 基因表达与小白蛋白免疫反应性中间神经元的密度显著相关（r = 0.37，P < 0.001），CALB2 基因表达与钙视网膜蛋白免疫反应性中间神经元的密度也显著相关（r = 0.65，P < 0.001）。同时，猕猴大脑皮层的髓鞘化（T1w:T2w 比率）与 MBP、MOBP、PVALB 等基因表达存在显著相关性，这表明猕猴 stereo - seq 基因表达能够反映猕猴大脑皮层微观结构的许多体内和体外特征。
跨物种基因表达对应关系：在评估猕猴基因表达向人类转化的潜力时，研究人员比较了猕猴和人类大脑区域的基因表达模式。结果发现，在研究的 99 个基因中，53.5%（53/99）的基因在人类和猕猴之间存在显著的区域相关性。进一步分析发现，这种跨物种基因表达的对应关系在大脑中并非均匀分布，在单峰皮层区域的相关性显著高于多峰皮层区域。而且，基因表达差异较大的区域也是人类和猕猴大脑皮层扩张差异较大的区域，这表明基因表达的差异可能与大脑的进化和发育有关。
宏观皮层梯度的对应关系：研究人员从多变量梯度层面分析发现，猕猴基因的主成分 1（PC1）与猕猴体内皮层髓鞘化（T1w:T2w MRI 比率）显著相关（r = -0.67，P < 0.01），也与人类基因的 PC1 显著相关（r = 0.74，P < 0.001），但与猕猴受体密度的主成分 1 相关性不显著。这一结果进一步验证了猕猴基因表达与其他生物学指标的关系，以及在跨物种研究中的重要性。
结果的重复性验证：为确保研究结果的可靠性，研究人员使用猕猴批量 RNA 测序（RNA - seq）和人类 RNA - seq 数据进行重复验证。结果显示，这些独立数据集得到的结果与之前的研究结果一致，表明研究结果具有较好的稳健性。

在研究结论与讨论部分，该研究具有重要意义。一方面，研究结果展示了猕猴大脑皮层转录组学在跨物种转化研究中的潜力。超过半数的研究基因在人类和猕猴之间存在显著相关性，这意味着在某些方面，猕猴基因表达研究成果可以为人类大脑研究提供有价值的参考，有助于深入理解人类大脑的进化、发育以及相关疾病的机制。另一方面，研究也揭示了其局限性。猕猴基因表达与受体密度的对应关系总体上较为适度，且受多种生物学因素影响，如 mRNA 稳定性、蛋白质运输和定位等。这提示在利用猕猴模型进行研究时，需要充分考虑这些因素，以更准确地解读研究结果。此外，研究还发现跨物种基因表达的对应关系存在区域异质性，这为未来的空间转录组学研究提供了重要方向，即采样时应涵盖多种脑区，并精确获取三维空间位置信息，包括层信息，以提高跨物种转化研究的准确性和可靠性。

综上所述，这项研究通过系统分析猕猴大脑基因表达与受体密度、人类基因表达的关系，为神经科学领域的跨物种研究提供了关键数据和重要见解，为进一步探索大脑奥秘、开发新的治疗策略奠定了坚实基础。同时，研究中发现的问题也为后续研究指明了方向，激励科研人员不断深入探索，以更全面地理解大脑的复杂机制。