在肺癌的 “战场” 上，非小细胞肺癌（NSCLC）无疑是一个 “劲敌”，它是全球癌症相关死亡的主要原因之一，约占肺癌病例的 85%。由于多数患者确诊时已处于晚期，NSCLC 的 5 年生存率仅有 7%，令人痛心。不过，随着医学研究的不断深入，针对 NSCLC 分子特征的探索取得了显著进展。其中，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现，为携带特定基因异常的晚期或转移性 NSCLC 患者带来了新的希望，逐渐成为这类患者的标准治疗方案。
然而，肿瘤的复杂性远超想象。随着基因筛查的普及，越来越多的致癌基因和治疗靶点被发现，RET 基因融合就是其中之一。RET 基因编码的受体酪氨酸激酶在生理状态下对肠道神经系统的发育至关重要，但在肿瘤发生过程中，RET 基因融合可通过激活 PI3K/AKT、MAPK 等致癌信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和分化。在 NSCLC 患者中，约 1%-2% 会出现 RET 基因融合，这类患者往往不吸烟、确诊时多为晚期，且肿瘤突变负荷较低，在一线化疗进展后，后续治疗选择极为有限。
虽然近年来针对 RET 融合的靶向治疗取得了一定进展，如 Pralsetinib 和 Selpercatinib 等选择性 RET 抑制剂已获批用于治疗 RET 融合阳性 NSCLC，但几乎所有接受治疗的患者最终都会产生耐药性。而且，现有的多激酶抑制剂在治疗 RET 融合阳性 NSCLC 时，存在临床疗效相对有限、治疗相关毒性比例较高等问题。因此，开发更有效的针对 RET 融合的靶向药物迫在眉睫。
为了攻克这一难题，来自中山大学肿瘤防治中心等多家机构的研究人员开展了一项关于 HA121-28 的多中心、开放标签、单臂 1/2 期临床试验，相关成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先是严格的患者筛选流程，通过组织病理学或细胞学检查确定患者的肿瘤类型和分期，筛选出符合条件的晚期实体瘤和 RET 融合阳性 NSCLC 患者。其次，采用肿瘤组织测序技术，使用 “Gene+Seq2000” 测序系统及包含 1021 个基因的检测 panel，对 26 例患者的肿瘤组织进行检测，分析基因变异情况。此外，在药代动力学研究中，收集患者的血样，测定 HA121-28 的血浆浓度，以评估药物在体内的代谢过程。
下面来看具体的研究结果：
- 患者情况：1 期试验从 2018 年 10 月至 2023 年 4 月，招募了 162 例晚期实体瘤患者，主要癌症类型为肺癌（67.5%）、结直肠癌（8.8%）和乳腺癌（6.9%），多数患者接受过大量预处理；2 期试验从 2022 年 3 月至 2023 年 4 月，招募了 48 例 RET-TKI 初治的 RET 融合阳性 NSCLC 患者，所有患者此前均接受过铂类化疗12。
- 安全性：1 期试验中，几乎所有患者（99.4%）都经历了至少一种治疗期间出现的不良事件（TEAE），48.8% 的患者报告了≥3 级 TEAE；2 期试验中，所有患者都报告了至少一种 TEAE，95.8% 的患者报告了至少一种治疗相关不良事件（TRAEs）。两个试验中，最常见的 TEAE 包括腹泻、皮疹和 QTc 间期延长。值得注意的是，QTc 间期延长可能导致严重的心脏问题，虽然多数可通过调整剂量得到控制，但仍需高度关注34。
- 疗效：对 97 例接受 450mg 及以上剂量 HA121-28 治疗的 RET 融合阳性 NSCLC 患者进行疗效评估，总体客观缓解率（ORR）为 26.8%，疾病控制率（DCR）为 72.2%。携带 CCDC6-RET 融合的患者 ORR 更高（46.7%），中位缓解持续时间（DOR）为 14.0 个月；而携带 KIF5B-RET 融合的患者 ORR 为 25.4%，中位 DOR 为 7.7 个月。此外，研究还发现，无论患者是否有脑转移或先前接受过 TKI 治疗，ORR 相似56。
- 基因组改变：对 26 例 RET 融合阳性 NSCLC 患者的肿瘤组织进行靶向测序，发现除 RET 融合外，TP53 野生型患者的部分缓解率高于 TP53 突变患者。同时，携带 SMARCA4、SMARCB1 和 EZH2 等基因改变的患者临床反应较差78。
- 药代动力学：1 期剂量递增部分研究显示，HA121-28 的吸收较慢，血浆浓度达峰时间（T_{max}）约为 4 - 24 小时，消除半衰期（t_{1/2}）较长，在 25mg - 800mg 剂量范围内，药物暴露量（C_{max}、AUC等）随剂量增加而增加，多次给药后有明显蓄积，约两周达到稳态910。
- 最大耐受剂量及推荐剂量：1 期剂量递增阶段评估了 8 个剂量水平，800mg（q.d.）剂量水平有 2 例患者出现剂量限制性毒性，600mg/day 剂量水平≥3 级 TEAE 发生率较高。综合考虑药代动力学、安全性和初步疗效，确定最大耐受剂量（MTD）为 600mg（q.d.），1 期剂量扩展部分推荐剂量为 450mg 和 600mg（q.d.），2 期推荐剂量为 450mg（q.d.）1112。
研究结论与讨论部分表明，HA121-28 在 RET 融合阳性 NSCLC 患者中显示出一定的抗肿瘤活性，尤其是携带 CCDC6-RET 融合的患者反应更好，但与 Selpercatinib 和 Pralsetinib 相比，其抗肿瘤活性仍有待提高。同时，HA121-28 的安全性与其他多靶点 TKIs 相似，主要不良反应为 QTc 间期延长、皮疹和腹泻，不过这些不良反应大多可通过调整剂量控制。研究还发现，TP53 突变和 SMARCA4/SMARCB1/EZH2 等基因改变可能与患者对 HA121-28 的临床反应较差有关。然而，该研究也存在一些局限性，如患者大多未接受过先前的 RET-TKI 治疗，2 期试验采用单臂设计可能存在偏倚，且样本量有限。
尽管如此，这项研究仍为 RET 融合阳性 NSCLC 的治疗提供了重要参考。HA121-28 在特定患者群体中展现出的疗效，为那些无法使用或对现有高选择性 RET 抑制剂耐药的患者提供了新的治疗选择。未来，还需要进一步开展研究，探索 HA121-28 与其他药物联合治疗的方案，以提高治疗效果，同时深入研究耐药机制，为开发更有效的靶向药物奠定基础。
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