胰腺癌隐秘抗原：T 细胞识别的潜在靶点 —— 开启癌症免疫治疗新征程

胰腺癌免疫治疗效果不佳，关键在于癌症特异性蛋白和肽的稀缺。为此，研究人员开展了胰腺癌免疫肽组学研究。他们发现大量隐秘肽，部分具癌症限制性且免疫原性强，相关 T 细胞能杀伤肿瘤细胞。这为胰腺癌及其他实体瘤治疗带来新方向。

癌症细胞能够将看似非编码的遗传元件翻译，产生隐秘（非经典）肽，这些肽可由人类白细胞抗原 I 类（HLA-I）呈递。在大多数实体瘤中，隐秘肽的特征尚不明确，而免疫疗法在这些实体瘤中的疗效往往有限。对隐秘肽呈递和免疫原性的深入理解，有望为胰腺癌等实体瘤开辟新的治疗途径。

胰腺癌对免疫疗法一直具有抗性。对其抗原格局进行更广泛的研究，包括非经典肽来源，可能会识别出具有潜在癌症限制性呈递的抗原。在这项研究中，研究人员探究了胰腺癌中与 HLA-I 结合的隐秘肽，并评估了它们的免疫原性潜力。此外，研究人员还开发了一个系统，用于生成识别这些隐秘肽的 T 细胞受体（TCRs），并对其功能进行表征。

研究人员对胰腺癌患者的类器官和肿瘤组织进行了高深度免疫肽组学分析，发现类器官显著提高了对癌症来源肽的特异性。尽管为每位患者构建了个性化的蛋白质基因组搜索空间，但通过免疫肽组学仅检测到少数由突变编码的肽。相比之下，研究人员凭经验鉴定出了一千多种由 HLA-I 呈递的隐秘肽。这些隐秘肽源自多种基因组元件，如长链非编码 RNA（lncRNAs）、5′或 3′非翻译区（UTRs）以及可变阅读框（intORFs）。

研究人员还评估了包括健康胸腺在内的多种正常组织，筛选出了具有潜在癌症限制性翻译的隐秘肽。在胰腺癌中鉴定出的隐秘肽中，近 30% 在所有检测的健康组织中均未被检测到。研究人员将这些肽称为癌症限制性隐秘肽。许多癌症限制性隐秘肽在多个患者中都存在，包括近 50% 预测能与 HLA-A*02:01 结合的肽。

研究人员利用体外 T 细胞启动和扩增平台评估了隐秘肽的免疫原性潜力。癌症限制性隐秘肽显示出强大的免疫原性，与突变编码的新抗原相当。通过条形码标记的抗原定位技术，研究人员在单细胞分辨率下分离出了针对隐秘肽的 TCRs。研究人员重建了其中一部分 TCRs，以确认抗原特异性、表征 TCR 亲和力并评估潜在的交叉反应性。利用基于 CRISPR 的 TCR 重定向技术（TCR-T），研究表明 T 细胞能够识别肿瘤细胞上内源性水平的隐秘抗原。此外，针对癌症限制性隐秘抗原的 TCR-T 细胞在体外和体内都能有效杀伤源自患者的胰腺癌类器官。

该研究填补了癌症抗原肽研究中的两个主要空白，即非经典肽的癌症限制性和免疫原性。这些结果表明，胰腺癌中的异常翻译可产生能被 T 细胞识别的隐秘抗原。研究数据支持部分隐秘肽具有癌症限制性、免疫原性，并且可直接在人类胰腺癌细胞表面被靶向，这表明它们是值得进一步研究的潜在治疗靶点。