Nature提出了令人信服的基因组证据：不仅空气污染，还有传统草药，会让不吸烟者患上肺癌

一项新研究表明，空气污染、传统草药和其他环境暴露与基因突变有关，这可能导致没有吸烟史或几乎没有吸烟史的人患上肺癌。

肺癌长期以来被认为是吸烟者的疾病。但随着世界许多地区烟草使用量的下降，一个令人担忧的趋势出现了：从未吸烟的人群中肺癌的发病率正在上升。此外，这种癌症对女性，尤其是亚裔女性，的影响尤为严重，而且在东亚国家比在西方国家更为普遍。

如今，7月2日发表在《自然》杂志上的一项研究发现了令人信服的基因组证据，表明空气污染以及其他环境暴露是导致这一日益严重的公共卫生问题的潜在主要因素。这项研究由加州大学圣地亚哥分校和美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家癌症研究所（NCI）的研究人员共同领导。

“我们看到了一种令人担忧的趋势，即从不吸烟的人患肺癌的人数日益增多，但我们至今仍未弄清其中的原因，我们的研究表明，空气污染与我们通常认为与吸烟相关的DNA突变类型密切相关。”该研究的共同资深作者、加州大学圣地亚哥分校生物工程和细胞与分子医学教授、加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心成员Ludmil Alexandrov 说。

“这是一个紧迫且日益严重的全球性问题，我们正在努力了解非吸烟者的情况，”美国国家癌症研究所 (NCI) 癌症流行病学和遗传学部门的流行病学家、该研究的共同资深作者Maria Teresa Landi)说，“之前的大多数肺癌研究都没有区分吸烟者和非吸烟者的数据，这限制了我们对这些患者潜在病因的了解。我们设计了一项研究，收集世界各地非吸烟者的数据，并利用基因组学技术追溯可能导致这些癌症的暴露因素。”

尽管先前的文献研究表明空气污染与从不吸烟者的肺癌之间存在流行病学联系，但这项新研究更进一步表明了基因组联系。

空气污染的突变效应

研究团队分析了871名非吸烟者的肺癌组织，这些人群居住在非洲、亚洲、欧洲和北美洲28个空气污染程度不同的地区。研究人员利用全基因组测序，发现了独特的DNA突变模式——即所谓的突变特征——它们就像过去暴露的分子指纹一样。

通过将这些基因组数据与基于卫星和地面细颗粒物测量的污染估算相结合，研究人员能够估算出个体长期暴露于空气污染的程度。他们发现，生活在污染更严重环境中的从不吸烟者，其肺癌肿瘤突变显著增多，尤其是驱动突变（直接促进癌症发展）以及与癌症相关的突变特征（这些突变特征可作为所有既往致突变暴露的记录）。例如，这些个体与吸烟相关的突变特征增加了3.9倍，与衰老相关的突变特征增加了76%。

这项研究的共同第一作者Marcos Díaz-Gay指出，这并不意味着污染本身会导致独特的“空气污染突变特征”。相反，它会增加突变的总体数量，尤其是在已知的DNA损伤途径中。“我们发现，空气污染与体细胞突变的增加有关，包括那些已知与吸烟和衰老相关的突变特征”。

研究人员还注意到剂量反应关系：人们接触的污染越多，其肺癌肿瘤中发现的突变就越多。这些肿瘤的端粒（染色体末端的保护帽）也更短，这是细胞衰老加速的标志。

二手烟暴露的惊人发现

相比之下，研究人员并未发现二手烟与肺癌之间存在强烈的遗传相关性。接触二手烟的非吸烟者肺癌肿瘤突变数量仅略有增加，端粒也缩短了，但没有明显的突变特征或驱动突变。虽然接触二手烟是已知的癌症风险，但其突变效应远不如空气污染显著。

“如果二手烟确实存在致癌作用，那么这种效应可能太弱，我们目前的工具无法检测到，然而，其生物学效应仍然体现在端粒的显著缩短上。”研究的共同第一作者Tongwu Zhang说。

研究人员承认，测量二手烟暴露的复杂性可能会进一步限制他们的分析。“获取这类信息很困难，因为它取决于各种因素，例如暴露的时间长短、距离暴露地点的远近以及与其他吸烟者共处一室的频率等。”

草药也存在风险

除了空气污染，研究人员还发现了另一种环境风险：马兜铃酸，一种在某些传统中草药中发现的致癌物。一种与马兜铃酸有关的特殊突变特征几乎只在台湾从不吸烟的肺癌病例中被发现。虽然马兜铃酸以前被认为与摄入膀胱癌、胃肠道癌、肾癌和肝癌有关，但这是第一次有证据表明马兜铃酸可能会导致肺癌。研究人员怀疑这些病例可能是由吸入传统中草药引起的，但需要更多的数据来支持他们的假设。

Landi说：“这引发了人们对传统疗法可能无意中增加癌症风险的新担忧。这也为预防癌症提供了一个公共卫生机会，尤其是在亚洲。”

新的问题

在另一个有趣的发现中，研究小组发现了一种新的突变特征，这种特征出现在大多数不吸烟者的肺癌中，但在吸烟者中却不存在。其原因尚不清楚——它与空气污染或任何其他已知的环境暴露无关。

“在这项研究中，我们在大多数情况下都看到了这种情况，但我们还不知道是什么导致了这种情况。这是完全不同的东西，它开辟了一个全新的调查领域。”Alexandrov说。

下一个步骤

展望未来，研究人员正在扩大他们的研究范围，包括来自拉丁美洲、中东和非洲更多地区的不吸烟者的肺癌病例。研究人员还将注意力转向了其他潜在风险。其中一个重点是大麻和电子烟的使用，特别是在从未吸烟的年轻人中。该小组正在调查这些暴露是否也可能导致肺组织的突变变化。他们还致力于研究其他环境风险，如氡和石棉，以及在地方和个人层面收集更详细的污染数据。

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