《Nature Methods》Cell2fate：破解 RNA 速度密码，精准预测细胞命运

时间：2025年3月4日

来源：Nature Methods

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为解决现有 RNA 速度模型的局限，研究人员开发 Cell2fate 模型，相关研究成果发表在《Nature Methods》上。这一研究成果意义重大，为细胞命运预测和转录动力学研究开辟了新的道路。

在生命科学的微观世界里，细胞就像一个个神秘的小精灵，它们的命运变幻莫测。细胞如何从一种状态转变为另一种状态，一直是科学家们热衷于探索的谜题。RNA 速度（RNA velocity）的概念出现，为解开这一谜题带来了新的曙光。它利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）中已剪接和未剪接 RNA 计数所包含的时间信息来推断转录动力学，就像是给细胞命运的研究装上了一个 “时间探测器”。

然而，现有的 RNA 速度模型却存在着不少问题。它们常常依赖于粗糙的生物物理简化或数值近似来求解基础的常微分方程（ODEs）。这就好比在绘制一幅精细的地图时，因为工具不够精确，导致地图上出现了许多偏差。在复杂或细胞轨迹中转录速率变化微弱的情况下，这些模型的准确性大打折扣，难以真实地反映细胞的转录动态。

为了攻克这些难题，来自 Wellcome Sanger Institute 等机构的研究人员展开了深入研究。他们开发了一种名为 Cell2fate 的 RNA 速度模型，相关研究成果发表在《Nature Methods》上。这一研究成果意义重大，为细胞命运预测和转录动力学研究开辟了新的道路。

研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。首先是单细胞 RNA 测序技术，用于获取细胞的转录信息；其次，他们采用贝叶斯模型构建 Cell2fate，对复杂转录动力学进行更准确的建模；此外，还运用空间转录组学技术，将转录动力学与细胞的空间组织联系起来。研究使用了多个公开数据集以及新生成的人类大脑空间转录组学数据集，包括小鼠的多个组织和人类大脑的单细胞及空间转录组数据。

下面来看看具体的研究结果：

Cell2fate 模型：Cell2fate 基于已有的 RNA 速度概念，通过建立动力学模型来解释单个基因和细胞中已剪接（s）和未剪接（u）读取计数的变化。该模型通过对转录速率的导数进行展开，将其分解为可单独积分的基函数，也就是所谓的 “线性化”。这种方法将复杂的转录模式分解为易于处理的组件，使模型既具有强大的表达能力、可解释性，又具备高效的计算性能。同时，线性化还在 RNA 速度和统计降维之间建立了生物物理联系，为研究转录调控提供了新的视角。
改进的细胞命运和转录速率预测：研究人员对 Cell2fate 与其他十种 RNA 速度方法进行了全面的基准测试，应用于五个 scRNA-seq 数据集。结果显示，Cell2fate 在平均水平上取得了最佳的交叉边界方向正确性（CBDir）分数，并且在所有数据集中都能正确推断细胞命运转变的方向。而其他方法在一些基准测试中出现了反向动力学的错误推断。例如，在小鼠齿状回数据集和小鼠红细胞成熟数据集中，Cell2fate 能够解决其他方法无法解析的细胞轨迹和复杂转录动力学问题，准确地重建转录速率的变化。此外，Cell2fate 还能通过细胞特异性时间估计来识别细胞谱系进展和细胞谱系，并且利用贝叶斯后验来衡量 RNA 速度值的不确定性，为研究提供了更丰富的信息。
RNA 速度模块映射细胞成熟后期的精细阶段：Cell2fate 的模块是随时间顺序激活的基因表达程序。研究人员以小鼠大脑单细胞数据集为例，发现 Cell2fate 能够揭示 16 个不同的 RNA 速度模块，捕捉到所有预期的细胞轨迹，尤其是对颗粒神经元的晚期成熟过程进行了精细的剖析。通过分析模块的激活情况、标记基因和转录因子（TF），研究人员发现了许多与颗粒神经元成熟相关的新基因和潜在的调控因子，为深入理解神经发育提供了新的线索。而且，与传统的降维技术和聚类方法相比，Cell2fate 能够捕捉到更多细胞变异的互补信息，更适合对细胞过程进行细致的分析。
RNA 速度模块的空间映射：为了将 Cell2fate 捕捉的时间信息与空间组织联系起来，研究人员对人类大脑发育的空间转录组学数据集进行了研究。他们对人类胎儿大脑进行了单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）和 Visium 空间 RNA 测序，并应用 Cell2fate 分析数据。结果发现，RNA 速度模块在人类大脑皮层中呈现出预期的空间映射模式，祖细胞模块映射到生发区，神经元模块映射到皮层板，并且神经元模块的精细空间位置与它们的成熟状态一致。这一结果表明，Cell2fate 能够将转录动力学与细胞的空间环境相结合，为研究细胞分化和迁移提供了新的方法。

研究结论和讨论部分再次强调了 Cell2fate 的重要意义。Cell2fate 作为一种贝叶斯 RNA 速度模型，能够在复杂变化或弱信号的情况下准确推断转录动力学，尤其是在稀有和成熟细胞类型中表现出色。它通过线性化解决了传统模型的局限性，提供了可解释的 RNA 速度模块，为 RNA 速度与统计降维建立了联系。同时，RNA 速度模块还可用于在空间转录组学数据中定位分化轨迹，在人类大脑发育研究中展现出高度的空间组织性。

尽管 Cell2fate 在生物物理准确性上有了显著提升，但仍然存在一些简化假设，如恒定的降解速率和没有随机分叉等。不过，Cell2fate 提出的概念具有通用性，为未来进一步提高模型的生物物理准确性提供了多种扩展方向，包括考虑细胞特异性的剪接和降解速率、谱系分支点的随机速率以及不同时间点转录速率之间的因果联系等。从长远来看，动态模型还应纳入细胞间相互作用的影响，这将为理解细胞命运决定和组织发育提供更全面的视角。

Cell2fate 的出现，为细胞命运预测和转录动力学研究带来了新的突破，为生命科学领域的发展注入了新的活力，有望推动相关领域取得更多的重要成果。