全基因组测序揭示藏族和汉族人群多个选择区域及 MCUR1 基因在高原适应中的关键作用

时间：2025年3月5日

来源：Cell Genomics

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本文通过对藏族和汉族全基因组测序，发现多个受选择区域，揭示 MCUR1 基因在高原适应（HAA）中调节红细胞生成的新机制。

研究背景

青藏高原平均海拔超 4000 米，氧气稀薄、气候寒冷，对人类生存构成巨大挑战。然而，藏族人却在这片土地上成功定居数千年，并进化出独特的遗传适应性生理特征。高原适应（High-Altitude Adaptation，HAA）被认为是自然选择作用于人类的典型案例，众多研究聚焦于探寻相关的遗传机制。此前虽已发现一些与 HAA 相关的基因位点，如EGLN1和EPAS1，但遗传 HAA 是复杂过程，涉及众多基因对多种极端环境条件的响应，仍有许多未知等待探索。

研究方法

全基因组测序（WGS）：对 48 名居住在海拔 2500 米以上的藏族人和 50 名居住在海拔 100 米以下的汉族人进行全基因组测序，平均测序深度约 40×，经质量控制后，获得约 1000 万个单核苷酸多态性（SNP）用于后续分析。
筛选正选择信号：运用群体分支统计（Population Branch Statistics，PBS）方法，以 PBS＞0.24 且经验 p_PBS＜0.001 为阈值，筛选出与 HAA 相关的正选择信号，确定了 30 个独立基因组位点和 43 个候选基因。
小鼠模型构建：利用 CRISPR-Cas9 系统构建全身Mcur1基因敲除（Mcur1-KO）小鼠模型和造血细胞特异性Mcur1条件性敲除（Mcur1-cKO）小鼠模型，以研究MCUR1基因对红细胞生成的影响。
细胞实验：在人脐血和骨髓来源的 CD34⁺造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中进行MCUR1基因敲低实验，检测其对红细胞生成的影响，并通过多种实验手段探究相关分子机制。
功能验证：采用荧光素酶报告基因实验、电泳迁移率变动分析（EMSA）、染色质免疫沉淀（ChIP）等实验，验证 rs61644582 对MCUR1基因表达的调控作用及相关机制。

研究结果

正选择信号区域及候选基因：通过 PBS 分析，在基因组中确定了 30 个受正选择的区域，包含 43 个候选基因。这些基因显著富集于 32 条信号通路，其中钙信号通路最为显著。位于 6p23 位点的MCUR1基因是新发现的重要候选基因，其周围的 rs61644582 位点与MCUR1基因表达密切相关。
6p23 位点的正选择信号特征：rs61644582 位于 6p23 位点的一个约 2kb 的连锁不平衡（LD）块中，该区域呈现出明显的正选择信号。rs61644582 的缺失（del）等位基因频率在不同地理区域分布较广，且其年龄远大于 HAA 的发生年龄，提示它可能是一个古老的变异，在正选择作用下频率升高。在多个独立人群中，rs61644582 在藏族人群中的频率显著高于汉族人群，且与海拔高度呈正相关，进一步证实了 6p23 位点信号对 HAA 的贡献。
MCUR1 基因功能验证：多项研究表明，MCUR1基因在红细胞生成中发挥关键作用。在小鼠实验中，Mcur1基因敲除导致小鼠在缺氧条件下骨髓和外周血中红细胞相关指标异常，红细胞祖细胞分化减少。在人 CD34⁺ HSPCs 中，MCUR1基因敲低同样抑制红细胞生成，使红细胞分化受阻，细胞生长减缓。
MCUR1 调节红细胞生成的机制：深入研究发现，MCUR1基因敲低通过 Ca²⁺-CAMKK2-AMPK-mTOR 通路影响红细胞生成。MCUR1基因敲低降低线粒体 Ca²⁺摄取，导致胞质 Ca²⁺水平升高，激活 CAMKK2，进而激活 AMPK，抑制 mTOR 通路，最终减弱红细胞生成。
rs61644582 对 MCUR1 基因表达的调控：rs61644582 可通过与转录因子 PU.1 的特异性结合，以等位基因特异性方式调节MCUR1基因表达。PU.1 优先结合 rs61644582 的 del 等位基因，抑制MCUR1基因表达。在藏族人群中，rs61644582 的 del 等位基因与较低的MCUR1 mRNA 水平、减少的红细胞生成相关表型显著相关，进一步支持了其在高原适应中的作用。

研究讨论

MCUR1 与高原适应的关系：本研究首次确定了线粒体钙单向转运体调节蛋白 1（MCUR1）在藏族人群高原适应中的重要作用，与此前在埃塞俄比亚高地人群中发现的MICU1基因类似，表明不同高原人群在高原适应过程中可能存在平行进化。
AMPK 在红细胞生成中的新作用：研究揭示了 AMPK 在MCUR1基因下调条件下的新功能，即抑制红细胞前体向成熟红细胞的分化，丰富了对 AMPK 在红细胞生成中作用的认识。
功能性变异的确定：明确了 rs61644582 是调节MCUR1基因表达的功能性变异，其通过 PU.1-MCUR1-Ca²⁺-CAMKK2-AMPK-mTOR 轴影响红细胞生成，为高原适应的遗传机制增添了新的调控层面。
选择等位基因的起源：推断 rs61644582 的 del 等位基因是藏族人群在高原适应过程中从一个古老的多态性变异中选择而来，为人类近期进化历史中选择的多态性变异增加了新的例证。
研究的局限性与展望：本研究存在一定局限性，如MCUR1基因及其变异在其他高原人群中的进化情况尚不清楚，基因 - 环境相互作用的研究有待加强。未来研究可进一步探索MCUR1介导的红细胞生成在改善贫血和高原多血症等疾病防治方面的潜在应用。

研究结论

本研究通过全基因组扫描，发现了多个与藏族人群高原适应相关的候选区域和基因，深入研究了 6p23 位点的MCUR1基因，揭示了其在红细胞生成中的关键调节作用及分子机制。这些发现加深了对高原适应遗传机制的理解，为后续研究高原相关疾病的防治提供了重要理论基础。同时，研究中确定的其他候选基因也为未来生物学研究提供了有价值的方向，有望进一步揭示高原适应的奥秘。