在动物的生存过程中，预测威胁并对危险信号做出适当反应至关重要。但当危险信号在安全环境中反复出现，动物会适应性地抑制厌恶记忆，这一过程被称为消退（extinction）。消退是暴露疗法治疗焦虑症的基础，理解其神经机制有助于开发更好的焦虑症治疗策略。在实验室中，常用啮齿动物进行条件性厌恶训练，将条件刺激（CS）与厌恶非条件刺激（US）配对，之后重复呈现 CS 而不给予 US，可实现厌恶记忆的消退。这一过程涉及内侧前额叶皮层（mPFC）、杏仁核和腹侧海马体等多个脑区。
尽管丘脑核与 mPFC 等脑区紧密相连，且有研究表明丘脑前核（RE）和丘脑背内侧核（MD）在厌恶记忆消退中起重要作用，但 RE 或 MD 投射到腹内侧前额叶皮层（vmPFC）的神经元在厌恶记忆形成和消退中的功能仍不清楚。为了解开这一谜团，东京大学和日本产业技术综合研究所的研究人员 Yuki Mochizuki 等人开展了相关研究，研究成果发表在《Molecular Brain》上。
研究人员主要运用了逆行追踪（retrograde tracing）、光纤光度法（fiber photometry）和光遗传学（optogenetics）等技术。实验动物选用 8 - 12 周龄的雄性 C57BL/6 J 小鼠。
研究结果
- 投射到 dmPFC 或 vmPFC 的神经元在 RE 和 MD 中不同：通过向 dmPFC 和 vmPFC 注射不同颜色的霍乱毒素亚基 B（CTB）进行逆行追踪，研究人员发现投射到 dmPFC 的神经元主要位于 MD 的外侧部分，而投射到 vmPFC 的神经元不仅位于腹侧 RE，还位于 MD 的内侧部分。进一步分析神经元的空间分布发现，在 RE 和 MD 中，投射到 vmPFC 的神经元比投射到 dmPFC 的神经元更集中于内侧，且这两类神经元重叠较少，表明它们在拓扑结构上是分离的。
- RE→vmPFC，而非 MD→vmPFC 神经元，在厌恶条件反射中对 CS + 反应增加：向 vmPFC 注射携带 Cre 重组酶的病毒，再向 RE 和 MD 注射携带依赖 Cre 的 GCaMP7b 蛋白的病毒，利用多光纤光度法监测神经元的钙信号。结果显示，在厌恶条件反射过程中，小鼠对 CS + 的冻结反应明显高于 CS-。RE 和 MD 中投射到 vmPFC 的神经元都对足部电击有反应，但只有 RE→vmPFC 神经元对 CS + 的反应在训练后期显著增加，且在习惯化阶段 RE→vmPFC 神经元对 CS 没有反应，说明这种反应是联想学习的结果。这表明 RE 和 MD 神经元都能将厌恶 US 信号传递给 vmPFC，但只有 RE→vmPFC 神经元发送厌恶线索信息。
- RE→vmPFC 神经元在消退早期对 CS + 表现出双相反应：在消退学习和恢复过程中，小鼠对 CS + 的冻结反应在早期较高，后期逐渐降低，表明小鼠成功消退了厌恶记忆。光纤光度法检测发现，RE→vmPFC 神经元在消退早期对 CS + 表现出双相反应，即 CS + 开始后钙反应增加，随后受到抑制。而 MD→vmPFC 神经元在消退过程中，各阶段对 CS + 和 CS - 的反应均无显著差异。在消退恢复阶段，RE 和 MD 中投射到 vmPFC 的神经元对 CS + 的反应也没有显著差异。
- 光遗传操纵 vmPFC 投射的 RE 或 MD 神经元未观察到冻结行为的显著变化：为探究 RE→vmPFC 神经元在消退学习中的作用，研究人员通过光遗传技术抑制或激活这些神经元。结果发现，无论是抑制还是激活 RE 或 MD 中投射到 vmPFC 的神经元，在消退和消退恢复过程中，小鼠的冻结行为均未受到显著影响。
研究结论与意义
该研究揭示了 RE 和 MD 中投射到 vmPFC 的神经元具有不同的解剖和功能特性。RE→vmPFC 神经元在厌恶记忆的条件反射和消退过程中独特地编码厌恶线索，虽然其活动对冻结行为的调节并非必需，但可能参与其他与厌恶记忆相关的过程，如巩固、再巩固和痕迹恐惧等。MD→vmPFC 神经元也对厌恶事件有反应，提示 MD 在向 vmPFC 传递疼痛信息方面的作用。这项研究扩展了人们对 RE 和 MD 在厌恶记忆过程中作用的理解，为进一步研究丘脑核向 vmPFC 传递厌恶信号的功能提供了基础。未来结合频率操纵和单细胞记录等先进技术，将更深入地了解这些丘脑核在厌恶记忆中的作用机制，有望为焦虑症等相关疾病的治疗提供新的靶点和思路。
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