然而，越来越多的研究表明，成年 NSCs 并非是均一的细胞群体，而是由多个在形态和功能上存在差异的亚群组成。这种异质性的存在，使得对 NSCs 的研究变得更加复杂，但也为深入理解神经发生过程和开发神经再生治疗策略提供了新的方向。为了进一步探究成年海马区 NSCs 的异质性，中国科学院遗传与发育生物学研究所的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Cell Regeneration》杂志上。

研究人员采用了多种先进的研究技术来深入剖析成年海马区 NSCs 的异质性。在细胞层面，运用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，实现对不同 NSC 群体的高通量分析，清晰展现神经发生过程中多样的细胞类型和分子动态变化；利用 Cre/lox 重组系统，通过特定的基因标记，能够精准地观察和操控小鼠大脑内不同类型的细胞。在体内研究方面，借助双光子显微镜，研究人员可以直接对活体中单个成年 NSC 的行为进行成像，实时观察其特性。

目前关于成年 NSCs 不同亚群的胚胎起源有三种理论，其中顺序模型认为胚胎 NSCs 先产生神经元，再产生神经胶质细胞，最终转变为成年 NSC 状态；预留模型提出部分放射状胶质细胞（RGCs）在胚胎发生时产生神经元和神经胶质细胞，而另一部分则处于休眠状态直至成年；连续模型则指出从胚胎阶段（E11.5）到成年，Hoxp 阳性的 NSCs 持续产生所有终末细胞类型，并在出生后早期共同转变为静止状态。

研究发现，SGZ 中的 NSCs 主要来源于皮质 hem，这是海马的主要组织者之一，富含多种信号分子。通过命运图谱分析表明，对 Wnt 信号作出反应的 Axin2 阳性 NSCs 在胚胎 E11.5 出现，并在成年 DG 中占据 NSC 和周围微环境；对 Shh 信号有反应的 Gli1 阳性 NSCs 则起源于妊娠晚期（E17.5）的腹侧海马。此外，成年 DG 中还有一群 Hopx 阳性 NSCs 起源于 E11.5，不过它们大多在成年 DG 中不增殖，Hopx 通过 Notch 信号调节成年海马中 NSC 的维持和神经发生。虽然目前还不清楚这些阳性 NSCs 在多大程度上赋予了成年 DG 中 NSC 的异质性，但形态发生素调节的接触介导信号可能在胚胎脑发育过程中对 NSC 异质性的形成起到了作用。

DG 中的颗粒神经元沿背腹轴可分为背侧齿状颗粒细胞和腹侧颗粒细胞，它们不仅在解剖投射上存在差异，而且在电生理特性上也有所不同。沿海马的隔颞轴，NSCs 也表现出不同的特征，背侧 NSCs 的活性高于腹侧 NSCs。体外研究显示，去甲肾上腺素和氯化钾处理 NSCs 能显著增加颞区产生的神经球数量，而对隔区的神经球没有影响。近期研究发现，海马 DG 中 sfrp3 的隔颞分子梯度可能是导致背侧和腹侧 DG 中 NSC 活性差异的原因。此外，背侧 DG 中的成年新生神经元成熟速度比腹侧 DG 中的更快。不过，目前尚不清楚背侧和腹侧 DG 中神经元的功能异质性是否由胚胎 NSC 决定，以及两者之间差异的潜在机制仍有待进一步研究。

在成年海马中，NSCs 具有独特的形态特征，它们有着从颗粒细胞层延伸到分子层的浓密放射状突起，并通过末端足与局部突触和脉管系统相连。有趣的是，存在两种具有不同典型形态特征的放射状 NSC 群体：α -NSCs 具有较长的初级突起，在分子层有适度分支；β -NSCs 的放射状突起较短，在颗粒细胞层 - 内分子层边界有高度分支。除形态差异外，α -NSCs 表达 Nestin、Sox2、GFAP 和 Prominin 等干细胞标记物，而 β -NSCs 共表达干细胞特异性标记物（Nestin、GFAP 和 Prominin）和星形胶质细胞特异性标记物（GLT1 和 S100β ）。体内谱系追踪表明，α -NSCs 是真正的 NSCs，可产生神经元、星形胶质细胞和 β -NSCs，而 β -NSCs 可能是 α -NSCs 向星形胶质细胞转化的中间状态。随后还发现了第三种 NSC，即 Ω -NSC，它具有多分支形态，拥有多个初级突起，具有增殖能力，在衰老过程中发挥着越来越重要的作用。此外，还有一群表达 Hes5 和 Sox2 的静止水平 NSCs，它们在癫痫发作时被激活，并随着年龄增长逐渐减少直至几乎完全耗尽。尽管 NSCs 由多个形态不同的亚群组成，但它们的谱系潜能、相互关系和功能尚未完全明确。

神经元的生成高度依赖于对 NSC 活性和神经元分化的严格控制。静止 NSC（qNSCs）和激活 NSC（aNSCs）共同维持着成年大脑中 NSC 池的平衡和长期稳定，既能保护大脑免受损伤，又能防止 NSC 池的不可逆耗竭。目前已发现一些区分 qNSCs 和 aNSCs 的标记物，qNSCs 标记有 Id3、Id4、Hopx、Apoe、Clu 和 Aldoc 等，而 aNSCs 的特征标记为 Ki - 67、MCM2、PCNA 和 Fgfr3 等。代谢相关基因的差异表明，qNSCs 和 aNSCs 可能依赖不同的主要能量来源，qNSCs 的激活涉及从糖酵解到线粒体氧化的代谢转变。研究人员还深入总结了 NSC 激活和静止平衡的细胞和分子机制。

SGZ 中的 NSC 微环境形成了一个高度复杂的细胞间相互作用网络。NSC 不仅受自分泌因子（如 Mfge8 和 PTN）的调节，微环境中的细胞也在调节 NSC 的自我更新和分化潜能方面发挥着关键作用。神经发生微环境包括血管内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞以及成熟神经元。

血管内皮细胞分泌血管生长因子（VEGF 和 VEGFC），作用于 VEGFR3 并激活 NSCs。内皮细胞与 NSCs 直接接触共培养时，会分泌内皮因子，上调 NSC 中 Notch 效应器 Hes1 的表达，促进 NSC 增殖。此外，血管内皮细胞还参与运输影响 NSC 活性的能量代谢物。星形胶质细胞是成年神经发生微环境的主要组成部分，通过释放多种营养因子和神经递质来调节 NSC 活性，例如分泌 FGF - 2、Wnt、IL - 6、BDNF、D - 丝氨酸和 ATP 等。小胶质细胞作为微环境中的常驻免疫细胞，吞噬凋亡的神经母细胞，并分泌一系列神经营养因子和细胞因子，调节 NSC 的激活和分化。成熟神经元，如颗粒神经元、苔藓细胞和小白蛋白（PV）神经元等，也通过直接或间接的方式调节 NSC 的行为。

除了外在因素，内在因素也积极参与调节 NSC 的静止和激活状态之间的平衡，其中表观遗传机制对 NSC 活性的调节至关重要。DNA 甲基化通过在 DNA 上添加甲基基团（尤其是在 CpG 二核苷酸的胞嘧啶残基上形成 5 - 甲基胞嘧啶（5mC））来调节基因表达，这一过程由 DNA 甲基转移酶（DNMTs）和 DNA 去甲基转移酶（TET 家族）介导。适当的 DNA 甲基化对于早期胚胎发育和成年神经发生中神经祖细胞的维持至关重要。研究表明，大鼠中 DNMT 活性的降低会抑制 NSC 的激活。

m⁶A 甲基化是 mRNA 修饰的最常见形式，对成年海马 NSC 的活性也起着关键作用。例如，Mettl3 的缺失会降低 m⁶A 水平，从而抑制 Ezh2 的表达并抑制 NSC 激活；FTO 作为 m⁶A 的主要去甲基酶，其缺失会改变 BDNF - TrkB 通路中关键成分的表达，进而抑制 NSC 的激活。

组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、泛素化等多种过程，这些修饰有助于招募转录因子到染色质上，从而激活或抑制基因转录。例如，组蛋白乙酰转移酶 CREB 结合蛋白（CBP）的缺失会减少组蛋白 H2B 和 H3 的乙酰化，降低与细胞增殖相关基因的表达，抑制 NSC 的活性；而抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的功能则会阻碍 NSC 的激活。

神经发生与代谢改变密切相关。葡萄糖作为大脑的主要能量来源，在 NSC 的活动中起着重要作用。qNSCs 主要依赖糖酵解产生 ATP，而 aNSCs 则通过代谢重编程转向氧化磷酸化（OXPHOS） 。过多的葡萄糖会促进 Sirt - 1 与 Hes - 1 启动子的结合，降低 Hes - 1 的表达，损害 NSC 的激活；而在低葡萄糖条件下，CREB 会取代 Sirt - 1 与 Hes - 1 启动子结合，促进 Hes - 1 的表达，增强 NSC 的增殖。此外，细胞内的氧化还原状态也调节着 NSC 的维持和激活之间的平衡，qNSCs 中活性氧（ROS）水平相对较高，而 aNSCs 中 ROS 水平较低。

成年海马中的神经发生是一个受多种生活方式因素调节的过程。体育锻炼、性经验和环境富集等被证明可以增强 NSC 的增殖能力；而压力、抑郁、肥胖、育儿以及低磁场暴露、模拟失重环境、昼夜节律紊乱、噪音和辐射等则会对 NSC 的增殖产生负面影响。值得注意的是，间歇性禁食已被发现可以促进 DG 中的细胞增殖。

研究人员对成年海马区 NSCs 的异质性进行了全面而深入的研究，从多个维度揭示了 NSC 异质性的奥秘。这一研究成果不仅加深了人们对神经干细胞和神经发生过程的理解，为神经再生和修复的研究提供了重要的理论基础，还为未来治疗神经系统疾病开辟了新的方向。未来，对 NSC 异质性调控机制的进一步探索，有望为开发更精准有效的神经疾病治疗策略提供新的靶点和思路。