免疫球蛋白轻链淀粉样变性（AL 淀粉样变性）是一种较为罕见却十分棘手的疾病，它由单克隆浆细胞产生的不稳定游离轻链积累和沉积所引发。想象一下，身体里的这些异常浆细胞就像一群捣乱分子，不断制造出有问题的轻链，这些轻链肆意堆积，逐渐侵蚀多个器官，导致器官功能出现障碍甚至衰竭。传统的治疗方法在面对这种疾病时，就像拿着简陋的武器去对抗强大的敌人，无法完全满足患者的治疗需求，患者的生命健康依旧面临着巨大威胁。
在这样严峻的形势下，为了找到更有效的治疗方案，首都医科大学附属北京朝阳医院的研究人员 Qiling Bu、Hong-Hu Zhu 和 Wenming Chen 等开展了相关研究。他们对 2024 年美国血液学会（ASH）年会上关于 AL 淀粉样变性靶向治疗的最新报告进行了全面梳理和分析。该研究成果发表在《Journal of Hematology & Oncology》上，为 AL 淀粉样变性的治疗带来了新的希望和方向。
研究人员在此次研究中，主要对各类临床试验进行综合分析。通过多中心、前瞻性的临床试验，收集不同治疗方案下患者的各项数据，包括血液学缓解率、器官缓解率、生存率以及不良事件发生率等，以此评估各种靶向治疗的效果。同时，还涉及体外实验和动物模型研究，从多个角度探究靶向治疗的作用机制和疗效。
下面来看看具体的研究结果：
- CD38 靶向治疗：基于 ANDROMEDA 研究中出色的缓解率，达雷妥尤单抗联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（Dara-VCd）获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，成为专门用于治疗 AL 淀粉样变性的疗法。后续研究显示，相比接受 VCd 治疗的新诊断（ND）AL 淀粉样变性患者，Dara-VCd 组的生存结局显著更优。在 EMN22 试验中，达雷妥尤单抗单药治疗 IIIB 期 ND AL 淀粉样变性患者，血液学总缓解率（hemORR）达到 77.5% ，部分患者还出现了心脏缓解，但超高危患者的早期死亡率和致命严重不良事件发生率较高。另外，抗 CD38 单克隆抗体伊沙妥昔单抗在复发或难治（R/R）AL 淀粉样变性的治疗中也展现出一定疗效，单药治疗时 hemORR 为 77.1% ，联合泊马度胺和地塞米松治疗复发 AL 淀粉样变性时，多数患者可达到血液学非常好的部分缓解（hemVGPR）及以上水平12。
- BCMA 靶向治疗：在 EMN27 研究中，抗 BCMA 抗体 - 药物偶联物贝兰他单抗（belantamab mafodotin，belamaf）单药治疗 R/R AL 淀粉样变性患者，hemORR 为 51.4% ，不过眼部不良事件较为频繁。在一项 1a/b 期研究中，HBI0101 这种学术性抗 BCMA 嵌合抗原受体 T 细胞（CART）治疗 R/R AL 淀粉样变性患者，即便多数患者为三重难治或对 belamaf 耐药，hemORR 仍高达 94% ，且 hemCR 率达到 75% 34。
- Bcl-2 靶向治疗：一项 2 期研究评估了维奈克拉作为 t (11;14) 阳性 AL 淀粉样变性一线治疗的效果，多数患者可达到 hemVGPR 及以上水平，部分患者出现心脏和肾脏缓解。在另一项 1b/2 期研究中，新型选择性 Bcl-2 抑制剂利沙妥昔单抗联合泊马度胺和地塞米松治疗 R/R AL 淀粉样变性，hemORR 为 85.7% ，部分患者有心脏反应56。
- 淀粉样蛋白靶向治疗：在临床前研究中，CD34⁺造血干细胞来源的 11-1F4 - CAR 巨噬细胞在体外和人源化 AL 淀粉样瘤小鼠模型中，都显示出良好的淀粉样蛋白靶向和吞噬功效。AT-02 这种含泛淀粉样结合肽 p5R 的人源化 IgG1 肽融合物，可通过与淀粉样蛋白结合，激活巨噬细胞吞噬和补体激活，有望清除沉积的淀粉样蛋白并逆转器官功能障碍。还有研究探索了小分子动力学稳定剂，旨在增强淀粉样蛋白生成蛋白的动力学和热力学稳定性以减轻毒性7。
综合来看，2024 年 ASH 年会展示了针对 AL 淀粉样变性的浆细胞和淀粉样蛋白靶向治疗的积极进展。多种靶向治疗在临床试验中展现出了一定的疗效，为改善患者的治疗结局带来了新的可能。不过，目前这些研究仍存在一些局限性，比如部分治疗方案的不良事件发生率较高，一些疗法还处于临床前研究阶段，需要更多大规模前瞻性研究来进一步验证这些新型靶向治疗方案的安全性和有效性。但无论如何，这些研究成果为后续 AL 淀粉样变性的治疗研究指明了方向，推动了该领域的发展，让我们离攻克这一难题又近了一步。
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