阿尔茨海默病研究新突破：孟德尔随机化研究成果解读
在人口老龄化加剧的当下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s dementia，AD）如同一场 “记忆掠夺战”，悄然侵袭着无数人的生活。它是一种复杂的多因素神经退行性疾病，遗传和生活方式等因素都与之紧密相关。令人遗憾的是，目前尚无有效治疗手段能延缓或逆转其发病与进展，药物研发也屡屡受挫。轻度认知障碍作为正常衰老与 AD 之间的过渡阶段，成为了干预和治疗 AD 的关键 “窗口期” 。然而，人们对 AD 及相关认知状态的复杂性认识尚浅，急切需要深入探究其病因。
为了攻克这些难题，来自首都医科大学、中国科学院深圳先进技术研究院等机构的研究人员开展了一项系统回顾和荟萃分析研究，相关成果发表在《Systematic Reviews》上。这项研究意义重大，它不仅总结了孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）研究中与 AD 和认知状态相关的可改变因素及组学特征，还评估了 MR 研究的偏倚风险，为后续研究和临床实践提供了重要参考。
研究人员在本次研究中，主要采用了以下关键技术方法：首先是全面的文献检索，系统搜索了 Embase、MEDLINE、Cochrane Library 和 PubMed 等数据库，以获取 MR 研究。接着进行严格的文献筛选，依据既定标准筛选出符合要求的研究。然后对数据进行详细提取，包括研究的基本信息、暴露因素、样本数据等。最后运用荟萃分析方法，对相关数据进行合并与分析，并基于 STROBE-MR 指南评估研究的偏倚风险 。
下面来看看具体的研究结果：
- 文献检索与研究特征：研究人员最初检索到 1552 项研究，经过层层筛选，最终纳入 125 项符合要求的 MR 研究，其中 106 项与 AD 相关，28 项与认知状态相关 。这些研究涵盖了多种因素，为后续分析提供了丰富的数据基础。
- AD 相关 MR 研究结果：在 106 项 AD 相关 MR 研究中，共涉及 399 种独特暴露因素与 AD 的关联研究。通过分析发现，185 种因素与 AD 存在因果关系，例如在社会人口学因素方面，受教育年限、智力等的增加与 AD 风险降低有关；生活方式因素中，睡眠效率、吸烟量等与 AD 风险存在关联；在人体测量指标方面，腰围和体重指数（BMI）的增加与 AD 风险上升相关，而身高、血压等的增加则与 AD 风险降低有关。此外，研究还涉及疾病易感性、饮食摄入、生化指标、炎症因子、生物标志物、组学特征等多方面因素与 AD 的关系。对部分研究进行荟萃分析后发现，类风湿关节炎（RA）、受教育程度、舒张压（DBP）、25 - 羟维生素 D（25 (OH) D）、促甲状腺激素（TSH）和脂蛋白 (a)（Lp (a)）等因素与 AD 风险降低相关，而白细胞端粒较短和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较高则是 AD 的因果风险因素 。
- 认知状态相关 MR 研究结果：28 项认知状态相关 MR 研究涉及 49 种独特风险因素与认知状态的关联。结果显示，6 种生活方式属性、4 种人体测量指标、3 种疾病易感性、4 种生化指标、血清蛋白（CD33）和 6 种组学特征与认知状态存在因果关系。例如，生活方式中，每天多睡一小时、吸烟起始等与认知状态相关；人体测量指标方面，出生体重、收缩压（SBP）等与认知状态存在联系；疾病易感性方面，精神分裂症与认知弹性降低有关；生化指标方面，总胆固醇（TC）水平与轻度认知障碍的患病率相关 。不过，对部分因素的荟萃分析结果显示，除了平均红细胞血红蛋白含量（MCH）与言语数字推理存在显著关联外，其他一些因素如终身大麻使用、2 型糖尿病（T2D）等与认知测试之间未发现显著关联 。
- MR 研究的偏倚风险评估：研究人员对 106 项 AD 相关和 28 项认知状态相关的 MR 研究进行偏倚风险评估后发现，AD 相关研究中，59% 存在高偏倚风险，37% 为中等偏倚风险，4% 为低偏倚风险；认知状态相关研究中，64% 存在高偏倚风险，36% 为中等偏倚风险。偏倚主要来源于工具变量（IV）选择不当、人群选择偏差以及报告结果选择的偏差等方面，如对纳入 IV 的生物学评估不当、多效性偏倚、人群分层、敏感性分析证据有限等 。
在研究结论与讨论部分，该研究首次系统回顾了 MR 研究中 AD 和认知状态的风险因素并评估其质量。研究结果有助于实施预防措施，加速相关药物的研发，还能为评估 MR 研究估计中的偏倚提供参考，推动相关评估工具的发展。不过，研究也存在一定局限性，如多数 MR 研究未披露全基因组关联研究（GWAS）的详细信息，研究主要集中于高加索人群，认知障碍相关研究较少，MR 方法依赖建模实验和假设等 。但总体而言，这项研究为后续研究指明了方向，具有重要的科学价值和临床意义，为进一步探索 AD 及认知状态的奥秘奠定了坚实基础。<【《孟德尔随机化研究揭示阿尔茨海默病及认知状态的相关因素与偏倚风险》】【为探究阿尔茨海默病（AD）及认知状态相关因素，研究人员开展系统回顾与荟萃分析，发现众多相关因素且多数研究存在偏倚风险。】【阿尔茨海默病 | 认知状态 | 孟德尔随机化 | 系统回顾 | 荟萃分析 | 风险因素 | 偏倚评估 | 多组学 | 遗传变异 | 因果推断】【国内】【
阿尔茨海默病研究新突破：孟德尔随机化研究成果解读
在人口老龄化加剧的当下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s dementia，AD）如同一场 “记忆掠夺战”，悄然侵袭着无数人的生活。它是一种复杂的多因素神经退行性疾病，遗传和生活方式等因素都与之紧密相关。令人遗憾的是，目前尚无有效治疗手段能延缓或逆转其发病与进展，药物研发也屡屡受挫。轻度认知障碍作为正常衰老与 AD 之间的过渡阶段，成为了干预和治疗 AD 的关键 “窗口期” 。然而，人们对 AD 及相关认知状态的复杂性认识尚浅，急切需要深入探究其病因。
为了攻克这些难题，来自首都医科大学、中国科学院深圳先进技术研究院等机构的研究人员开展了一项系统回顾和荟萃分析研究，相关成果发表在《Systematic Reviews》上。这项研究意义重大，它不仅总结了孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）研究中与 AD 和认知状态相关的可改变因素及组学特征，还评估了 MR 研究的偏倚风险，为后续研究和临床实践提供了重要参考。
研究人员在本次研究中，主要采用了以下关键技术方法：首先是全面的文献检索，系统搜索了 Embase、MEDLINE、Cochrane Library 和 PubMed 等数据库，以获取 MR 研究。接着进行严格的文献筛选，依据既定标准筛选出符合要求的研究。然后对数据进行详细提取，包括研究的基本信息、暴露因素、样本数据等。最后运用荟萃分析方法，对相关数据进行合并与分析，并基于 STROBE-MR 指南评估研究的偏倚风险 。
下面来看看具体的研究结果：
- 文献检索与研究特征：研究人员最初检索到 1552 项研究，经过层层筛选，最终纳入 125 项符合要求的 MR 研究，其中 106 项与 AD 相关，28 项与认知状态相关 。这些研究涵盖了多种因素，为后续分析提供了丰富的数据基础。
- AD 相关 MR 研究结果：在 106 项 AD 相关 MR 研究中，共涉及 399 种独特暴露因素与 AD 的关联研究。通过分析发现，185 种因素与 AD 存在因果关系，例如在社会人口学因素方面，受教育年限、智力等的增加与 AD 风险降低有关；生活方式因素中，睡眠效率、吸烟量等与 AD 风险存在关联；在人体测量指标方面，腰围和体重指数（BMI）的增加与 AD 风险上升相关，而身高、血压等的增加则与 AD 风险降低有关。此外，研究还涉及疾病易感性、饮食摄入、生化指标、炎症因子、生物标志物、组学特征等多方面因素与 AD 的关系。对部分研究进行荟萃分析后发现，类风湿关节炎（RA）、受教育程度、舒张压（DBP）、25 - 羟维生素 D（25 (OH) D）、促甲状腺激素（TSH）和脂蛋白 (a)（Lp (a)）等因素与 AD 风险降低相关，而白细胞端粒较短和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较高则是 AD 的因果风险因素 。
- 认知状态相关 MR 研究结果：28 项认知状态相关 MR 研究涉及 49 种独特风险因素与认知状态的关联。结果显示，6 种生活方式属性、4 种人体测量指标、3 种疾病易感性、4 种生化指标、血清蛋白（CD33）和 6 种组学特征与认知状态存在因果关系。例如，生活方式中，每天多睡一小时、吸烟起始等与认知状态相关；人体测量指标方面，出生体重、收缩压（SBP）等与认知状态存在联系；疾病易感性方面，精神分裂症与认知弹性降低有关；生化指标方面，总胆固醇（TC）水平与轻度认知障碍的患病率相关 。不过，对部分因素的荟萃分析结果显示，除了平均红细胞血红蛋白含量（MCH）与言语数字推理存在显著关联外，其他一些因素如终身大麻使用、2 型糖尿病（T2D）等与认知测试之间未发现显著关联 。
- MR 研究的偏倚风险评估：研究人员对 106 项 AD 相关和 28 项认知状态相关的 MR 研究进行偏倚风险评估后发现，AD 相关研究中，59% 存在高偏倚风险，37% 为中等偏倚风险，4% 为低偏倚风险；认知状态相关研究中，64% 存在高偏倚风险，36% 为中等偏倚风险。偏倚主要来源于工具变量（IV）选择不当、人群选择偏差以及报告结果选择的偏差等方面，如对纳入 IV 的生物学评估不当、多效性偏倚、人群分层、敏感性分析证据有限等 。
在研究结论与讨论部分，该研究首次系统回顾了 MR 研究中 AD 和认知状态的风险因素并评估其质量。研究结果有助于实施预防措施，加速相关药物的研发，还能为评估 MR 研究估计中的偏倚提供参考，推动相关评估工具的发展。不过，研究也存在一定局限性，如多数 MR 研究未披露全基因组关联研究（GWAS）的详细信息，研究主要集中于高加索人群，认知障碍相关研究较少，MR 方法依赖建模实验和假设等 。但总体而言，这项研究为后续研究指明了方向，具有重要的科学价值和临床意义，为进一步探索 AD 及认知状态的奥秘奠定了坚实基础。
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