在细胞的微观世界里，氧气就像一把双刃剑，既是细胞呼吸必不可少的 “能量助手”，能帮助细胞顺利产出能量维持生命活动，可它摇身一变又成了 “捣蛋鬼”，产生的有害自由基会干扰细胞正常工作。为了平衡氧气的这两种特性，细胞演化出了一套精密的调控机制，其中缺氧诱导因子（HIFs）就像是细胞里的 “氧气管家”，承担着维持氧稳态的重任。
长久以来，科学界普遍认为 HIFs 是细胞应对缺氧应激时的 “应急指挥官”，在低氧环境下，它会迅速调整细胞代谢模式，让细胞能在缺氧状态下 “艰难求生”。然而，随着研究的不断深入，这个看似完美的理论逐渐出现了一些 “裂缝”。比如，按照传统理论，在正常氧含量环境下，HIFs 应该处于 “休息” 状态，但实际研究却发现，在许多接近生理氧浓度的条件下，HIFs 依然保持着较高的活性。而且肿瘤细胞中存在的 Warburg 效应也让科学家们困惑不已，明明有充足的氧气，肿瘤细胞却偏偏偏爱效率较低的无氧代谢来获取能量，这与传统认知背道而驰。这些矛盾现象让科研人员意识到，之前对 HIFs 的理解可能存在偏差，有必要重新探索其在细胞氧稳态中的真正角色，于是，来自西班牙和法国的研究团队开启了这场意义非凡的研究之旅。
西班牙马德里跨学科复杂系统小组（Grupo Interdisciplinar de Sistemas Complejos de Madrid，GISC）、马德里康普顿斯大学（Universidad Complutense de Madrid）以及法国 Plasticentropy 的研究人员共同合作，深入探究 HIFs 在细胞氧稳态中的作用机制。他们通过构建一个整合了关键代谢过程的概念模型，深入分析 HIFs 对细胞代谢和氧稳态的调控作用，最终发现 HIFs 并非简单地应对缺氧应激，而是像一个 “提前预警员”，通过调节电子从分解代谢底物到氧气的传递过程，主动预防缺氧应激的发生。这一发现重塑了人们对 HIFs 功能的认知，为深入理解细胞氧稳态调节机制打开了新的大门，相关研究成果发表在《Communications Biology》杂志上。
在研究方法上，研究人员主要采用了数学建模和数值模拟的方法。他们构建了一个数学模型，详细描述了细胞内丙酮酸代谢、NAD+/NADH 循环与氧稳态之间的关系。通过这个模型，研究人员模拟了在不同氧气浓度和代谢底物供应条件下，细胞内代谢过程的变化以及 HIFs 的响应机制。同时，他们还参考了以往对 HeLa 细胞等细胞系在不同氧环境下的实验数据，来验证模型的可靠性，确保研究结果的科学性和准确性。
下面来具体看看研究结果：
- HIFs 调控的生理背景：在细胞的能量生产过程中，NAD+/NADH 循环就像一条 “能量传送带”，在细胞呼吸、发酵等关键代谢过程中起着核心作用。而丙酮酸作为代谢途径的 “十字路口”，它的代谢走向决定了细胞是选择有氧呼吸还是无氧代谢。研究发现，HIFs 能够精准地调控丙酮酸的代谢过程，一方面，它通过上调糖酵解酶的表达以及促进葡萄糖转运体的合成，增加丙酮酸的生成；另一方面，它又会促使丙酮酸更多地参与乳酸发酵，抑制其进入三羧酸（TCA）循环进行有氧呼吸，同时还会抑制脂肪酸的 β- 氧化，从而全方位地影响细胞内的代谢流向和电子传递。
- 重新定义 HIFs 的稳态作用：“缺氧” 在以往研究中常被混淆为低氧供应和氧 deficit 两种概念，但实际上它们并不相同。研究表明，缺氧应激并不仅仅取决于氧气的供应量，细胞的代谢活动同样起着关键作用。在没有 HIFs 调控的情况下，当氧气摄取相对于葡萄糖供应不足时，电子传递链（ETC）就会被电子 “淹没”，导致 NAD+/NADH 循环饱和，细胞内代谢失衡。而 HIFs 的出现就像是给失衡的代谢系统按下了 “复位键”，它通过调节 NAD+/NADH 循环，有效防止电子过度积累，维持细胞内的代谢平衡，降低缺氧应激发生的风险。
- HIFs 对氧气可用性变化的响应：研究人员假设代谢底物供应固定，在此基础上分析 HIFs 对氧气摄取变化的响应。结果显示，随着细胞外氧气张力的增加，HIF-α 的表达会逐渐降低，只有在高氧张力下才变得微不足道，这与之前在 HeLa 细胞中观察到的现象相符。这表明 HIFs 的靶基因转录并非只在缺氧时进行，在生理氧水平下，它们也会根据 HIF-α 的表达水平来动态调整反应速率，维持细胞的正常代谢。此外，HIFs 通过调节电子传递，防止 ETC 饱和，确保在不同氧张力下细胞都能维持合适的 NADH 水平，保证细胞的能量供应和代谢稳定。
- Warburg 效应：肿瘤细胞的正常氧稳态机制：Warburg 效应一直是肿瘤代谢研究中的一个谜题，肿瘤细胞在有氧条件下却依赖有氧糖酵解（AG）来产生能量。研究人员发现，这一现象其实是肿瘤细胞应对代谢需求增加的一种正常生理反应。当肿瘤细胞的代谢底物供应增加时，HIF-α 会相应地上调表达，进而诱导代谢途径发生改变，减少氧化脱羧和 TCA 循环的速率，同时增强糖酵解和发酵过程，维持细胞内的电子传递平衡，避免缺氧应激的发生。这就解释了为什么肿瘤细胞即使在有氧环境下也会表现出 Warburg 效应，而且实验也证实，增加 HIF-α 的表达能够促进肿瘤生长，抑制其活性则会阻碍肿瘤进展。
在讨论部分，研究人员指出，虽然本研究的模型存在一定的局限性，比如没有考虑其他电子载体和调节元件对 NAD+/NADH 循环的影响，也简化了一些复杂的代谢途径，但它为理解 HIFs 的调控机制提供了一个重要的框架。该研究重新定义了 HIFs 在细胞氧稳态中的作用，纠正了以往对其功能的误解，打破了传统观念的束缚。这一成果不仅在理论上加深了人们对细胞代谢和氧稳态调节的理解，还为未来针对氧响应通路的治疗干预开辟了新的方向，有望为癌症、糖尿病等与代谢和氧稳态相关疾病的治疗带来新的希望和策略。
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