研究背景
人类代谢物在维持生理平衡和健康方面发挥着关键作用，其水平受饮食、生活方式和遗传背景的强烈影响。许多代谢物具有较高的遗传性，是连接遗传易感性和疾病的有效中间表型，揭示其遗传基础有助于深入了解疾病病因。此前的全基因组关联研究（GWAS）主要聚焦于欧洲人群，然而不同种族人群在遗传结构上存在差异，如等位基因频率和连锁不平衡（LD）模式不同，这使得研究需要纳入更多样化的群体，以克服 GWAS 结果中的祖先偏差。对非欧洲人群代谢组遗传决定因素的研究，对于识别相关位点、理解不同种族疾病易感性差异的独特遗传因素至关重要。
研究方法
- 研究对象：研究纳入了 10792 名中国汉族个体，来自上海长风研究、如皋长寿与衰老研究、全国身体特征调查队列三个社区队列，平均年龄 62.5 岁，42.1% 为男性。同时纳入 213397 名英国生物银行（UK Biobank）中的欧洲个体作为对照，平均年龄 57.0 岁，46.5% 为男性。此外，还对 4480 名独立的中国个体进行了关联验证。
- 实验方法：对中国个体和欧洲个体分别进行基因分型、质量控制和基因型填补。采用基于核磁共振（NMR）的代谢组学平台对血浆代谢物进行定量分析，在不同队列中使用相同平台以确保数据一致性。
- 数据分析：进行 GWAS 分析，并对结果进行荟萃分析。通过估计 SNP - 基于的遗传力、确定显著基因组位点和独立信号、进行精细定位等步骤，深入探究代谢物水平的遗传结构。开展跨人群比较，评估研究结果的普遍性，并在独立中国人群中进行关联验证。进行跨祖先荟萃分析和共定位分析，以更全面地了解遗传影响和代谢物与疾病的关系。运用两样本孟德尔随机化（MR）分析，推断代谢物与疾病之间的因果关系。
研究结果
- 中国人群循环代谢物的遗传结果概述：在 10792 名中国个体中，对 171 种可直接量化的代谢物进行研究，估算出各代谢物的 SNP - 基于的遗传力，中位数为 0.23。通过 GWAS 和荟萃分析，共鉴定出 52439 个变异 - 代谢物关联，涉及 5117 个变异和 159 种代谢物。确定了 632 个代谢物相关位点，整合为 37 个基因组位点，包含 1536 个独立信号和 259 个不同变异，还发现了 48 个条件独立关联。进一步优先确定了 38 个最可能的因果基因。
- 代谢物水平的遗传结构和精细定位：研究观察到多基因性和多效性的证据，与先前在欧洲个体中的报道一致。159 种有显著遗传关联的代谢物中，140 种与两个或更多位点相关，每个位点平均与两种代谢物相关。铅变异的功能注释显示，大多数为内含子或基因间变异，部分为外显子非同义变异。632 个代谢物相关位点中，416 个（65.8%）精细定位到 2 - 10 个变异的可信集，31 个（4.9%）甚至定位到单个因果变异。
- 欧洲血统人群代谢物 - 变异关联的跨人群比较：对欧洲个体进行 GWAS，发现其代谢物的遗传力与中国个体相当，中位数为 0.26。在欧洲个体中鉴定出 1643446 个变异 - 代谢物关联，其中 8726 个为铅变异 - 代谢物关联。精细定位分析发现 1204 个（13.8%）可信集包含单个因果变异。与中国人群的结果比较，发现 582 个铅变异 - 代谢物关联在欧洲个体中未观察到，主要原因是代谢物谱差异和低次要等位基因频率（MAF）。在 1002 个共同关联中，833 个在欧洲个体中显著，但部分关联的效应大小在不同人群中存在差异。
- 独立中国人群中变异 - 代谢物关联的鉴定和复制：在 1584 个铅变异 - 代谢物关联中，确定了 15 个涉及 6 种非脂质代谢物的关联，并在独立中国人群中进行复制。其中 8 个关联在多重比较校正后仍然显著，涉及 5 种代谢物，如乙酰乙酸与MGAM和SLC5A10基因相关，鸟氨酸与PYROXD2基因相关等。还发现了一些先前未报道的关联，如PAH基因中未报道的非同义变异与苯丙氨酸的关联。
- 通过跨祖先 GWAS 荟萃分析更全面地理解循环代谢物的遗传结构：进行跨祖先荟萃分析，纳入 15272 名中国个体和 213397 名欧洲个体的数据，共鉴定出 918394 个显著变异 - 代谢物关联，涉及 5781 个铅关联、1138 个铅变异和 280 个基因组位点。其中 228 个是新鉴定的关联，在个体 GWAS 中未达到全基因组显著性阈值。跨祖先精细定位确定了 1095 个信号（占 5781 个的 18.9%）具有单个推定因果变异，且多祖先 GWAS 产生的可信集更小，后验概率更高。
- 东亚个体中代谢物位点与人类疾病的共定位：进行贝叶斯共定位分析，发现 531 个共定位信号，涉及 145 种代谢物和 8 种疾病，如冠状动脉疾病（CAD）、外周动脉疾病（PAD）、2 型糖尿病（T2D）等。CAD 的共定位信号最多，脂蛋白相关位点与 CAD 共定位。此外，还发现哮喘和 COPD 与多个脂蛋白在APOA5/A4/C3/A1和APOE基因中的共定位信号。
- 两样本 MR 分析揭示代谢物与疾病表型的潜在因果关联：在东亚个体中进行两样本 MR 分析，确定了 144 个代谢物与疾病之间的潜在因果关联，涉及 75 种代谢物和 5 种疾病。哮喘与最多数量的遗传预测代谢物相关，其次是 CAD、COPD、PAD 和 T2D。例如，遗传预测的高密度脂蛋白（HDL）中甘油三酯水平与 CAD 风险增加相关，而遗传预测的甘氨酸水平与 CAD 和心力衰竭风险降低相关。这些结果在欧洲人群中也得到了一定程度的验证。
研究讨论
本研究通过对大量中国和欧洲个体的代谢物 GWAS 研究，揭示了不同人群代谢物的遗传差异以及代谢物与复杂疾病之间的潜在因果关系。研究发现，HDL 中甘油三酯与 CAD 风险增加相关，而极低密度脂蛋白（VLDL）和中间密度脂蛋白（IDL）与 COPD 风险降低相关，甘氨酸对心力衰竭可能具有保护作用。这些发现加深了对人类代谢多样性的理解，凸显了种族变异对疾病易感性的影响。
研究还存在一些局限性。尽管中国样本是东亚人群中最大的，但仍小于欧洲人群样本。样本的禁食状态差异可能影响遗传关联，且年龄范围较广可能引入年龄相关效应。此外，代谢物相关变异的多效性可能影响 MR 分析结果，需要谨慎解释因果推断。未来研究可采用先进的多反应 MR 方法，结合更大规模的观察性研究和功能研究，进一步验证和深入探究这些关联。
总之，本研究为理解不同种族人群循环代谢物的遗传决定因素提供了重要见解，有助于推动对疾病病因的认识和相关疾病的防治研究。<
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