乳腺癌治疗新靶点：PRL与YAP-CCN2通路的拮抗作用及其分化治疗潜力

时间：2025年3月30日

来源：Cell Death & Disease

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编辑推荐：本研究针对乳腺癌细胞分化障碍这一临床难题，揭示了催乳素（PRL）受体信号通路与Hippo-YAP-CCN2致癌通路间的功能拮抗关系。通过3D培养模型和CRISPR基因编辑技术，发现PRL通过激活Hippo通路抑制YAP核转位，从而维持乳腺上皮细胞极性并抑制肿瘤干细胞特性。该研究为基于细胞分化的联合治疗策略（PRL激动剂+YAP抑制剂）提供了理论依据，对改善三阴性乳腺癌等难治性亚型疗效具有重要转化价值。

在乳腺癌治疗领域，肿瘤细胞分化状态的丧失与疾病进展、治疗抵抗密切相关。尽管现有疗法不断进步，但针对肿瘤细胞可塑性和分化异常的治疗策略仍属空白。尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）等侵袭性亚型中，上皮-间质转化（EMT）和干细胞特性增强导致传统治疗失败。这一临床困境促使科学家深入探索调控乳腺分化的分子机制。

加拿大麦吉尔大学健康中心研究所的Xueqing Liu、Alaa Moamer等研究人员在《Cell Death and Disease》发表的重要研究，首次揭示了催乳素（PRL）与其受体（PRLR）构成的促分化通路与致癌性YAP-CCN2通路间的拮抗关系。通过多维度实验验证，该研究不仅阐明了PRL维持乳腺上皮极性的新机制，更发现靶向这种拮抗作用的联合治疗策略可有效逆转肿瘤细胞的去分化状态。

研究团队运用了以下关键技术：1）原代小鼠乳腺上皮细胞（MECs）和多种乳腺癌细胞系（MCF7、MDA-MB-231等）的3D培养模型模拟腺泡形态发生；2）CRISPR/Cas9构建PRLR基因敲除（KO）的HR+乳腺癌细胞模型；3）RNA-seq转录组测序与生物信息学分析（SCAN-B、METABRIC等数据库）；4）免疫荧光共聚焦显微技术追踪极性蛋白（Par/Crumb/Scribble复合物）亚细胞定位；5）FDA批准的YAP抑制剂Verteporfin（VPF）药效评估。

PRL调控极性蛋白复合物的空间分布
通过3D培养系统发现，PRL处理诱导乳腺上皮细胞形成具有单层腔体结构的腺泡，并精确调控极性蛋白的亚细胞定位：Par复合物（PKCζ、Par3、Par6）和Crumb复合物（Crb3）定位于顶膜区，而Scribble复合物（Lgl1）分布于基底外侧区。这种空间组织依赖于PRL激活的JAK2-MST1-Hippo级联反应，当使用siRNA敲低JAK2或MST1时，会导致YAP核积聚并破坏细胞连接。

PRLR缺失引发YAP-CCN2通路激活
在HR+乳腺癌MCF7细胞中，CRISPR敲除PRLR导致：1）腺泡形成能力丧失；2）RNA-seq显示CCN2（CTGF）表达上调5倍（log2FC>5）；3）YAP去磷酸化并核转位。临床数据分析（SCAN-B，n=3207）证实，正常乳腺组织中PRLR^high/CCN2^low的表达模式在乳腺癌中逆转为PRLR^low/CCN2^high，且与不良预后相关。

Hippo通路介导的临床关联性
通过KEGG通路分析发现，PRLR与17个Hippo通路基因（如LATS1、MOB1B）显著共表达（r≥0.3）。TCGA多癌种数据（33种癌症/10,544样本）显示该网络具有跨癌种保守性。重要的是，PRLR-Hippo基因签名可延长患者总生存期（OS）40个月以上，凸显其临床预测价值。

YAP抑制剂的治疗潜力
在三阴性乳腺癌MDA-MB-231模型中，PRL与VPF联用产生协同效应：1）下调间质标志物Vimentin（VIM）和干细胞标记CD44；2）抑制增殖标志物Ki67；3）恢复E-cadherin表达。MTT实验证实联合治疗较单药更显著抑制细胞活力（p<0.001）。

这项研究建立了PRL/PRLR-Hippo轴作为乳腺分化的核心调控网络，其通过抑制YAP-CCN2致癌通路维持上皮极性和限制谱系可塑性。临床前证据支持将PRL激动剂与YAP抑制剂（如已获批的VPF）联用作为分化治疗策略，尤其对缺乏有效靶向治疗的TNBC具有转化意义。该发现还可能拓展至其他上皮性肿瘤，为克服肿瘤异质性和治疗抵抗提供新思路。