静脉注射羧麦芽糖铁治疗心力衰竭合并缺铁：FAIR-HF2 DZHK05 随机临床试验的意义探寻

时间：2025年3月31日

来源：JAMA

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这篇随机临床试验研究评估了静脉注射羧麦芽糖铁（ferric carboxymaltose）对心力衰竭（HF）合并缺铁患者的疗效与安全性。结果显示，与安慰剂相比，羧麦芽糖铁未显著改善患者的心血管死亡、首次心力衰竭住院时间及总住院次数，为相关治疗提供了重要参考。

### 一、研究背景
铁缺乏在心力衰竭患者中较为常见，近一半患者存在该问题。它与患者症状加重、运动能力下降以及死亡率上升密切相关。然而，对于心力衰竭合并铁缺乏的患者，静脉补充铁剂是否有益仍存在争议。此前多项相关试验，如 AFFIRM-AHF、IRONMAN、HEART-FID 等，结果各异。有的试验未达到主要终点，有的虽显示部分指标改善但未达显著水平，且各试验在铁缺乏定义、累积铁剂量等方面存在差异。同时，转铁蛋白饱和度低于 20% 逐渐被认为是更具特异性的铁缺乏标志物。基于这些不确定性，开展了 FAIR-HF2（Intravenous Iron in Patients with Systolic Heart Failure and Iron Deficiency to Improve Morbidity and Mortality）试验，旨在评估更强化、一致的静脉补铁对心力衰竭合并铁缺乏患者的影响。

二、研究方法

研究设计：该研究是一项前瞻性、研究者发起的多中心随机临床试验，在 6 个欧洲国家的 70 个临床站点进行。试验方案由主要研究者和资助方设计，并经各参与站点的机构审查委员会或伦理委员会批准。独立的数据和安全监测委员会负责评估患者安全，使用 SecuTrial 进行数据收集，CONSORT 报告指南规范试验报告。
患者选择、随机化与随访：纳入标准为慢性心力衰竭伴射血分数降低至少 3 个月、左心室射血分数（LVEF）≤45% 且有血清铁缺乏证据（血清铁蛋白水平 < 100 ng/mL 或血清铁蛋白水平在 100 - 300 ng/mL 且转铁蛋白饱和度 < 20%）的患者。排除标准包括对羧麦芽糖铁成分过敏、铁蛋白浓度≥300 μg/L 或血红蛋白浓度 < 9.5 g/dL、有促红细胞生成素刺激剂治疗史、随机化前 6 周内接受过静脉铁剂或输血等。患者按 1:1 比例随机分为静脉注射羧麦芽糖铁治疗组和安慰剂对照组，随机化采用区组随机化，根据血红蛋白浓度、国家、纳入时状态、血清铁蛋白水平分层。
干预措施：治疗分为补充和维持两个阶段。补充阶段，羧麦芽糖铁初始剂量根据血红蛋白浓度和体重确定，前 2 次就诊（基线和第 4 周）最大剂量可达 2000 mg；维持阶段，每 4 个月给予 500 mg 固定剂量，直至血红蛋白浓度超过 16 g/dL 或血清铁蛋白水平超过 800 ng/mL。安慰剂组则在所有就诊时均给予生理盐水。给药过程中，未盲法的现场人员准备和给药，参与者及其他工作人员对治疗分配不知情。
结局与评估：最初计划的主要终点为心血管死亡和首次及复发心力衰竭住院的复合结局。但由于部分研究在 COVID-19 大流行期间进行，无法确定患者实际接受的静脉铁治疗剂量和持续时间，且事件率分析发现总心血管死亡和心力衰竭住院率的过分散参数高于预期，因此将主要终点调整为 3 个：心血管死亡或首次心力衰竭住院的时间；首次和复发心力衰竭住院的复合率；基线时转铁蛋白饱和度低于 20% 的患者中，心血管死亡或首次心力衰竭住院的时间。死亡和住院事件由临床事件委员会判定。次要终点包括纽约心脏协会（NYHA）功能分级、EQ-5D 评分、6 分钟步行距离在基线至 12 个月的变化，以及患者报告的主观幸福感全球评估评分在 12 个月随访期间的变化。原主要终点作为探索性终点，同时还包括前 2 个主要终点在 12 个月时的发生率等探索性分析。安全终点包括 3 年随访期内的全因死亡率和心血管死亡率。
统计分析：样本量基于原主要复合结局（总心力衰竭住院和心血管死亡）进行规划，每组计划纳入 545 例患者，平均随访 2 年，以 80% 的检验效能和单侧 0.025 的显著性水平，预计事件率降低至少 30%。统计分析遵循意向性分析原则，使用 Cox 比例风险模型分析与心血管死亡或首次心力衰竭住院时间相关的主要终点，使用半参数回归模型分析总（首次和复发）心力衰竭住院的主要终点。采用 Hochberg 程序控制 I 型错误率，以确定主要终点是否具有统计学意义。统计分析使用 R 4.3.1 版本进行。

三、研究结果

患者基线特征：2017 年 3 月 7 日至 2023 年 11 月 29 日，共筛查 1824 例患者，最终 1105 例患者纳入研究并随机分组，其中羧麦芽糖铁组 558 例，安慰剂组 547 例。患者平均年龄 70 岁，女性占 33%，78% 患有缺血性心肌病。基线时平均血红蛋白水平为 12.5 g/dL，68% 的参与者转铁蛋白饱和度低于 20%。
治疗情况：羧麦芽糖铁组第 1 年平均剂量为 2040 mg，第 2 年为 925 mg，第 3 年为 750 mg。两组分别有 4 例和 2 例患者未接受任何治疗，羧麦芽糖铁组和安慰剂组的治疗中断率分别为 34% 和 38%。
主要结局：在心血管死亡或首次心力衰竭住院方面，羧麦芽糖铁组 141 例患者发生该事件，安慰剂组为 166 例，风险比（HR）为 0.79（95% 置信区间 [CI]：0.63 - 0.99），P = 0.04，但按 Hochberg 程序判断未达正式显著性；总心力衰竭住院次数，羧麦芽糖铁组为 264 次，安慰剂组为 320 次，率比（RR）为 0.80（95% CI：0.60 - 1.06），P = 0.12；在转铁蛋白饱和度低于 20% 的患者中，心血管死亡或首次心力衰竭住院事件，羧麦芽糖铁组 103 例，安慰剂组 128 例，HR 为 0.79（95% CI：0.61 - 1.02），P = 0.07。
次要结局：6 分钟步行距离，羧麦芽糖铁组从基线到 12 个月的平均变化为 27.2 m，安慰剂组为 19.7 m，组间平均差异为 10.7（95% CI： - 1.44 - 22.9）；EQ-5D 评分，组间从基线到 12 个月变化的平均差异为 0.03（95% CI：0.01 - 0.06）；患者报告的主观幸福感全球评估评分，羧麦芽糖铁组较安慰剂组有改善，优势比（OR）为 0.25（95% CI：0.17 - 0.37）；NYHA 功能分级在两组间变化相似，OR 为 0.69（95% CI：0.37 - 1.29）。
安全结局：两组在研究者报告的不良事件、严重不良事件以及导致研究参与或药物停用的不良事件发生率方面相似。羧麦芽糖铁组和安慰剂组分别有 48.2%（269 例）和 49.9%（273 例）的患者发生至少 1 次严重不良事件（χ² 检验，P = 0.61）。36 个月内，羧麦芽糖铁组全因死亡 104 例，安慰剂组 111 例，HR 为 0.94（95% CI：0.72 - 1.24），P = 0.68；心血管死亡方面，羧麦芽糖铁组 54 例，安慰剂组 65 例，HR 为 0.79（95% CI：0.55 - 1.14），P = 0.21。
探索性终点：36 个月内，总（首次和复发）心力衰竭住院和心血管死亡的发生率，羧麦芽糖铁组为 27.2/100 患者年，安慰剂组为 35.1/100 患者年，RR 为 0.76（95% CI：0.59 - 0.98）。在 12 个月随访的探索性分析中，心血管死亡或首次心力衰竭住院的 HR 为 0.71（95% CI：0.53 - 0.94），总心力衰竭住院的 RR 为 0.65（95% CI：0.47 - 0.90）。
亚组分析：羧麦芽糖铁组和安慰剂组在首个主要终点发生率上无显著差异。两组转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白水平和血红蛋白水平从基线的变化情况显示在相关补充材料中。

四、研究讨论

总体疗效评估：本试验表明，与安慰剂相比，羧麦芽糖铁未能降低慢性稳定心力衰竭伴射血分数降低患者的心血管死亡或首次心力衰竭住院率，在转铁蛋白饱和度低于 20% 的患者中也未更有效地减少临床事件。该结果与以往试验基本一致，虽部分治疗效果估计显示事件率有所降低，但未达统计学意义。
铁缺乏诊断标准探讨：本试验首次针对转铁蛋白饱和度低于 20% 的患者亚组报告主要结局。这一指标相比基于血清铁蛋白水平的传统标准，被认为是更特异的铁缺乏标志物。试验结果支持将转铁蛋白饱和度作为心力衰竭患者铁缺乏的独立诊断标准，但也反驳了此前认为该亚组患者能获得更大治疗益处的观点。同时，现行铁缺乏定义在临床实践中存在测量铁蛋白的困难，未来针对心力衰竭伴射血分数保留患者的试验，可考虑采用更简化的铁缺乏定义（如转铁蛋白饱和度 < 20%），但需排除临床或亚临床感染患者（如 C 反应蛋白升高者）。
静脉补铁疗效不佳原因及展望：静脉补铁对临床事件缺乏明显疗效，可能与试验中铁储备的补充和维持不足有关。本试验在第 2、3 年使用的羧麦芽糖铁剂量高于以往试验，且未出现不良安全后果。未来临床试验可评估在随访第 2、3 年开始时给予全剂量静脉铁治疗（1000 - 2000 mg，根据体重和血红蛋白水平确定）的效果，以探究更积极的给药方案是否能进一步增强静脉铁治疗的有益作用。本研究的敏感性分析显示，在铁缺乏经羧麦芽糖铁充分纠正后的第 1 年，有令人鼓舞的结果，与 IRONMAN 试验相似。

五、研究局限性

治疗中断率高：试验中治疗中断率较高，羧麦芽糖铁组为 34%，安慰剂组为 38%。这可能是由于 COVID-19 大流行、预算限制、国际指南推荐的变化以及长期治疗中维持盲法静脉输注的困难，导致研究效能降低。
随访时间缩短：受 COVID-19 大流行影响，患者无法正常就诊和按时服药，总随访时间短于原计划。
患者依从性问题：尽管现有指南对心力衰竭合并铁缺乏患者使用静脉铁剂有 Ⅱa 类推荐，但患者仍倾向于提前中断治疗。
组间差异未达预期：治疗组间观察到的差异小于最初预测，但与以往临床试验和荟萃分析结果相似。