自闭症谱系障碍中巨噬细胞突触体吞噬功能受损的机制研究：CD209的关键作用与治疗新靶点

时间：2025年4月5日

来源：Molecular Psychiatry

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编辑推荐：为解析自闭症谱系障碍(ASD)突触修剪异常机制，日本团队通过hiPSC来源神经元与患者外周血单核细胞分化巨噬细胞(GM-CSF M/M-CSF M)共培养模型，首次发现ASD患者M-CSF M对突触体吞噬能力显著降低，且与C型凝集素受体CD209表达正相关。该研究为ASD病理提供新见解，发表于《Molecular Psychiatry》。

自闭症谱系障碍(ASD)是一种以社交障碍和重复刻板行为为特征的神经发育疾病，其发病机制至今未明。近年研究发现，大脑中突触的异常修剪可能是关键因素——就像园丁未能及时修剪过密的树枝会导致花园杂乱无章，当大脑中的"园丁"微glia细胞不能有效清除多余突触时，神经网络的正常发育就会受到干扰。虽然动物研究已证实微glia介导的突触修剪异常与ASD相关，但人类微glia研究却面临取样困难的瓶颈。更令人困惑的是，ASD患者大脑中既存在突触过度增殖的报道，也有突触密度降低的证据，这种矛盾现象暗示着突触动态平衡的复杂调控机制。

为解决这一科学难题，日本奈良医科大学等机构的研究团队独辟蹊径，通过建立人类诱导多能干细胞(hiPSC)来源神经元与患者外周血巨噬细胞的体外模型，首次揭示ASD患者巨噬细胞突触吞噬功能缺陷及其分子机制。研究发现，巨噬细胞集落刺激因子诱导的巨噬细胞(M-CSF M)比粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子诱导的巨噬细胞(GM-CSF M)具有更强的突触体吞噬能力，而ASD患者的M-CSF M这种能力显著受损。进一步研究发现，C型凝集素受体CD209的表达水平与吞噬功能呈正相关，通过siRNA敲低CD209可重现ASD患者的吞噬缺陷表型。这项发表于《Molecular Psychiatry》的研究不仅为ASD病理提供了新的解释视角，更为开发靶向免疫调节的治疗策略指明了方向。

研究团队采用多项关键技术：从20名ASD和18名典型发育(TD)成人获取外周血单核细胞，分化为GM-CSF M和M-CSF M两种巨噬细胞亚型；利用hiPSC分化的谷氨酸能神经元制备突触体；通过pHrodo Red标记和时间 lapse显微技术定量吞噬能力；采用siRNA敲低和单细胞ATAC-seq分析CD209的调控机制。

研究结果部分：
"ASD-M-CSF M的吞噬能力低于TD-M-CSF M"：通过hiPSC神经元来源的突触体吞噬实验发现，M-CSF M的吞噬能力普遍高于GM-CSF M，但ASD患者的M-CSF M表现出显著功能缺陷，荧光强度比值显示其吞噬效率明显降低。

"ASD-M-CSF M的CD209表达低于TD-M-CSF M"：在检测的6种模式识别受体中，仅CD209表达模式与吞噬功能变化一致。qPCR结果显示ASD患者M-CSF M的CD209 mRNA水平显著低于对照组，且与吞噬能力呈线性正相关。

"CD209敲低降低TD-M-CSF M的吞噬能力"：siRNA介导的CD209敲除使正常巨噬细胞出现类似ASD的表型，吞噬能力下降约40%，直接证实CD209在突触吞噬中的关键作用。

"CD209的表观遗传调控分析"：scATAC-seq显示TD与ASD单核细胞在CD209基因座的染色质可及性无差异，提示CD209表达差异可能发生在转录后调控层面。

在讨论部分，研究者指出这是首次在人类细胞模型中证实ASD患者的巨噬细胞存在突触体吞噬缺陷，并将此表型与CD209表达相关联。虽然微glia与巨噬细胞存在差异，但该发现为理解ASD中突触修剪异常提供了新视角。CD209作为先天免疫受体，以往主要研究其在病原体识别中的作用，而该研究揭示了其在神经系统突触修剪中的新功能。研究局限性包括样本量较小、仅使用健康供体神经元等，但建立的快速检测体系（6天内完成从采血到功能检测）为ASD研究提供了实用工具。这些发现不仅深化了对ASD病理机制的理解，CD209更可能成为干预突触异常修剪的新靶点，为开发ASD免疫调节疗法奠定基础。