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综述：骨关节炎中软骨细胞代谢变化和氧化应激的全球热点及前瞻性趋势：一项文献计量分析

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本文通过文献计量学方法，对骨关节炎（OA）代谢变化的研究进行全面回顾。分析了该领域的发展趋势、各国及机构贡献等，探讨了代谢变化对 OA 的影响机制，为靶向 OA 代谢紊乱的研究提供参考，助力未来相关研究走向更实用方向。

一、引言

二、文献检索

1. 数据来源：本研究数据来自 2023 年 9 月 14 日的 Web of Science 核心合集（WoSCC）数据库。检索公式为：(TS = (Osteoarthritis) OR TS = (Arthritis, Degenerative) OR TS = (Arthroses) OR TS = (Arthrosis) OR TS = (Osteoarthrosis) OR TS = (Osteoarthrosis Deformans)) AND (TS = (metabolism) OR TS = (biochemical pathways) OR TS = (biodegradation) OR TS = (biotransformation) OR TS = (catabolism) OR TS = (degradation) OR TS = (secretion))。共检索到 1975 年至 2023 年（48 年）相关文献 11127 篇，最终筛选出 10637 篇英文论文、综述和会议论文。
2. 数据处理与分析：从 WoSCC 导出的文献数据整理为文本文件，用 Microsoft Excel 2021 生成图表，再通过 VOSviewer 1.6.10.0 和 Tableau 2023.2 进行可视化处理。研究采用 “出版物数量（Np）” 衡量生产力，“引用次数（Nc）” 衡量文章影响力，总链接强度综合考量生产力和影响力，H 指数用于评估研究成果的数量和水平。

三、文献计量分析

1. 出版物产出和时间趋势：1975 年至 2023 年，共检索到 10637 篇与 OA 和代谢相关的出版物，其中论文 9318 篇（87.5%）、综述 1251 篇（11.8%）、会议论文 266 篇（2.5%）。1991 年前，该领域研究较少，年出版物仅 18 篇。1991 年起，年出版物数量持续上升，2022 年达到峰值 813 篇，相比 1991 年增长了 15.6 倍，年综述数量也呈上升趋势。同时，出版物的引用次数也稳步增加，二者呈现显著的多项式相关性（y = -1.1594x3 + 6952.4x2 - 1E + 07x + 9E + 09，相关系数R2为 0.9571）。将 1976 年至 2023 年分为四个阶段分析发现，从第三阶段起出版物数量持续增长，早期的第四阶段出版物和引用较少。第二阶段综述文章的平均引用数最高（126.98），第三阶段综述文章的平均引用数也较高（88.88），表明该领域研究受到持续关注。
2. 国家 / 地区出版物和合作情况：相关出版物来自 96 个国家 / 地区。中国在出版物数量上居首位（3115 篇出版物 / 29799 次引用），美国在引用数量上居首位（2689 篇出版物 / 75593 次引用）。从 H 指数和总链接强度来看，美国表现最佳（H 指数 168，总链接强度 123），其次是英国（H 指数 93，总链接强度 41）和中国（H 指数 88，总链接强度 101），这显示出美国在该领域研究的领先地位。
3. 机构和作者贡献：从机构层面看，发文量最多的是加州大学（200 篇出版物，11869 次引用），其次是法国研究型大学（198 篇出版物，9730 次引用）和浙江大学（193 篇出版物，4023 次引用）。从作者角度，Karsdal Morten Asser 发文量最多（103 篇，2746 次引用），Pelletier Jean - Pierre 和 Martel - Pelletier Johanne 来自蒙特利尔大学，他们在 OA 相关研究中关注多种信号通路和代谢物质的作用机制。
4. 期刊贡献和相关性：在 OA 和代谢研究领域，《Osteoarthritis and Cartilage》期刊发文量最多（840 篇），《Arthritis and Rheumatism》和《Arthritis Research & Therapy》也有较高的发文量。从引用情况看，《Arthritis and Rheumatism》平均引用数最高（107.51），《Arthritis Research & Therapy》次之（56.04），《Osteoarthritis and Cartilage》平均引用数为 52.43。通过 VOSviewer 分析引用期刊的合作网络发现，《Osteoarthritis and Cartilage》的合作最为紧密，在学术领域具有突出地位。
5. 研究热点和方向（基于关键词分析）：利用 VOSviewer 对关键词进行共现聚类分析，发现相关关键词联系复杂。排名前十的关键词包括骨关节炎、软骨细胞、类风湿关节炎、激活、细胞凋亡、滑液、NF - κB、生物标志物、血清和软骨降解，这些关键词形成三个聚类。第一类（绿色）主要关注代谢对 OA 的影响机制，涉及激活、细胞凋亡、滑液等关键词，以及氧化应激、自噬和相关信号通路；第二类（蓝色）主要阐述物质代谢变化对 OA 的影响，包括软骨细胞、增殖、间充质干细胞等关键词，以及脂肪因子、瘦素等物质和基因、软骨再生等研究视角；第三类（红色）则阐明 OA 代谢紊乱的病理表现，包含骨关节炎、类风湿关节炎、软骨降解等关键词，以及葡萄糖胺、蛋白聚糖代谢和软骨下骨、细胞外基质的变化，还有 OA 生物标志物的研究。近年来，“细胞凋亡”“氧化应激”“自噬”“NF - κB” 等关键词的热度上升，表明代谢与 OA 机制的研究受到越来越多的关注。

四、OA 中软骨细胞代谢

1. 面临的挑战：OA 的临床表现和疾病进展在不同患者间存在差异，且受多种因素影响，目前的治疗方法如对乙酰氨基酚、阿片类药物和非甾体抗炎药（NSAIDs）等只能缓解症状，无法有效阻止疾病进展。患者对多种疗法的反应存在个体差异，因此需要考虑个性化治疗。软骨细胞代谢变化可能是 OA 不同表型的特征之一，深入了解代谢途径有望为 OA 治疗找到新靶点。
2. 代谢对 OA 的影响
   • 对炎症的影响：葡萄糖、脂质和氨基酸的代谢改变会通过多种信号通路影响炎症，加速关节软骨破坏，加重 OA 病情。在关节中，软骨细胞主要依赖糖酵解供能，OA 时软骨细胞对糖酵解的依赖增强，葡萄糖转运蛋白 GLUT1 表达升高，促进晚期糖基化终末产物（AGEs）生成，AGEs 与受体 RAGE 结合激活 NF - κB 信号通路。同时，糖酵解的关键酶己糖激酶 2（HK2）和丙酮酸激酶（PKM2）在 OA 软骨细胞中增强，导致促炎细胞因子分泌增加。脂质方面，脂蛋白在细胞外基质的持续积累会引发炎症，饱和脂肪酸（SFA）是促炎脂质，如棕榈酸可激活 TLR - 4 信号通路，硬脂酸可激活缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）通路，诱导促炎因子产生。OA 软骨细胞中胆固醇代谢异常，其积累会刺激炎症反应。此外，n - 6 多不饱和脂肪酸（PUFAs）氧化产生促炎代谢物，促进关节炎症，而 n - 3 PUFAs 氧化生成的特殊促解决脂质介质（SPMs）可抑制炎症。氨基酸代谢也与炎症密切相关，如精氨酸代谢酶精氨酸酶 II 激活 NF - κB 通路，促进软骨损伤；羧肽酶 B（CPB）可灭活炎症蛋白，保护关节；谷氨酰胺水平变化会影响 NF - κB 活性，OA 患者关节中谷氨酰胺水平降低，炎症加剧。
   • 对细胞凋亡的影响：细胞凋亡在 OA 软骨中显著增加，其失调会导致软骨细胞丢失和软骨退变。葡萄糖代谢对 OA 软骨细胞凋亡影响关键，GLUT1 持续升高促使 AGEs 生成，AGEs 与 RAGE 结合激活 p38 蛋白激酶信号通路，同时高糖刺激下 OA 软骨细胞胰岛素分泌增加，激活 Ras - ERK1/2、p38 和 JNK 通路。此外，糖酵解关键酶 PFKFB3 在 OA 软骨细胞中表达减弱，可改善糖酵解并减少 caspase - 3 激活；PKM2 在 OA 软骨细胞中增强，抑制其活性可促进细胞凋亡；三羧酸（TCA）循环中间产物 α - KG 在 OA 软骨细胞中表达减弱，可减轻细胞凋亡。脂质代谢方面，OA 软骨细胞有大量脂质沉积，Resolvin D1（RvD1）可抑制 p38/MAPK 和 JNK (1/2) 激活，抑制细胞凋亡；n - 6 PUFAs 可通过调节 NOX - 4 信号通路促进软骨细胞凋亡；棕榈酸可促进 caspase 激活；磷脂酰胆碱（PCs）代谢为溶血磷脂酰胆碱（lysoPCs）可促进吞噬细胞募集和软骨细胞凋亡；脂联素可激活 AMPK 通路，抑制细胞凋亡。氨基酸对细胞凋亡也有重要影响，N - 乙酰半胱氨酸（NAC）可抑制 NO 诱导的 caspase - 3 激活；OA 软骨中酪氨酸激酶 Fyn 上调，可激活 Ras - ERK1/2 通路促进细胞凋亡；谷氨酰胺在 OA 患者关节中表达减弱，对保护软骨细胞免受 NO 诱导的凋亡至关重要。
   • 对氧化应激的影响：在有氧代谢过程中，线粒体电子传递链和质膜上的 NADPH 氧化酶（NOX）酶会产生活性氧（ROS），黄嘌呤氧化酶（XO）也参与 ROS 生成。正常情况下，软骨细胞通过平衡 ROS 生成和清除维持氧化还原稳态，但 OA 时线粒体功能障碍，电子传递链复合物 II 和 III 活性减弱，NOX/XO 产生的 ROS 增多，同时抗氧化防御系统受损，导致氧化应激加剧，加速关节软骨降解。葡萄糖代谢方面，OA 软骨中 GLUT1 持续上调，促进葡萄糖摄取和 AGEs 形成，AGEs 与 RAGE 结合，通过激活 NOX 和导致线粒体功能障碍使 ROS 积累。SIRT3 - AMPK 信号轴可增强线粒体 ROS 清除能力，但高血糖会抑制 AMPK 活性，削弱抗氧化反应。此外，OA 软骨细胞中丙酮酸激酶 M2（PKM2）和乳酸脱氢酶 A（LDHA）表达变化影响丙酮酸代谢，导致 ROS 分泌增加。脂质代谢异常也会引发氧化应激，OA 软骨细胞中胆固醇转运蛋白和代谢酶变化导致胆固醇积累，诱导线粒体功能障碍和 ROS 生成，氧化胆固醇衍生物（oxysterols）可进一步激活 NOX - 4 促进 ROS 产生。n - 3 PUFAs 可抑制炎症和氧化应激，n - 6 PUFAs 则促进 ROS 生成。脂联素和脂钙蛋白 - 2 等脂肪因子可调节 AMPK 活性，影响氧化应激。氨基酸代谢中，谷胱甘肽（GSH）是重要的抗氧化剂，由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸合成，OA 时其合成原料水平变化，且 GSH 转化酶活性上调，消耗 GSH 储备，影响软骨合成。同时，OA 患者赖氨酸表达增加，其乙酰化会降低 ROS 清除酶 SOD 活性，加剧氧化应激。
   • 对自噬的影响：自噬对维持细胞和组织稳态至关重要，在软骨退变过程中自噬相关基因表达下调，自噬有助于修复软骨细胞损伤、防止细胞衰老和维持能量供应，抑制 OA 进展。OA 软骨细胞中存在代谢中间产物积累，如琥珀酸可通过 HIF - 1α 促进 IL - 1β 表达，抑制自噬，加重 OA；α - KG 表达减弱则促进自噬，增强线粒体功能。葡萄糖刺激下，胰岛素释放激活 PI3K - AKT 通路，进而激活 mTORC1，抑制自噬。OA 软骨中胆固醇积累，可通过 SLC38A9 和尼曼 - 皮克 C1 蛋白复合物激活 mTORC1。此外，OA 软骨细胞中 n - 3 PUFAs 下调、n - 6 PUFAs 上调，抑制 n - 6 PUFAs 向 n - 3 PUFAs 转化可激活 mTORC1。氨基酸在调节 mTORC1 通路中起重要作用，OA 患者亮氨酸表达增加，精氨酸水平降低，亮氨酸和精氨酸可通过不同途径激活 mTORC1。支链氨基酸（BCAA）在 OA 样本中表达升高，可激活 mTORC1，抑制自噬。谷氨酰胺代谢转化可促进 mTORC1 定位于溶酶体，激活 mTOR 通路。

五、结论与展望

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