在全球范围内，流感一直是令人头疼的呼吸道感染 “元凶”。在中美洲、加勒比地区、北非、西南欧和东南亚等地，它的阳性感染率居高不下。就拿泰国来说，每年流感都会来 “闹两回”，雨季和冬季是它肆虐的高峰时段。流感带来的症状轻重不一，从轻微的呼吸道不适到严重的肺炎都有，尤其盯上老年人、有基础疾病的患者以及接受免疫抑制治疗的人群，给他们带来高并发症风险和住院率。
虽然抗病毒疗法在一些研究中显示出不错的效果，但世界卫生组织（WHO）的数据还是让人揪心：每年流感大流行都会导致约 300 - 500 万例严重疾病，30 - 50 万人死亡。这不仅给社会带来沉重的经济负担，还在心理层面影响着人们。所以，通过免疫接种来预防流感就显得尤为重要。
通常，血凝抑制试验（HAI）滴度是衡量人体对流感免疫反应和保护力的重要指标，血清保护（HAI 滴度≥1:40 ）和血清转化（滴度升高四倍以上且达到血清保护滴度）常用来描述人群对特定流感病毒株的易感性。按照泰国传染病协会的建议，每年 4 - 5 月接种常规灭活流感疫苗，能帮助普通大众预防流感并减轻症状。
可对于狼疮患者这类高风险人群，情况却不太乐观。他们的免疫系统本就处于失调状态，体内的 CD4 T 细胞功能还会随着时间下降，这使得疫苗的保护效果大打折扣。此前，虽然也有不少研究想提高高风险患者的抗体反应，尝试了皮内注射、增加疫苗抗原剂量、打加强针等方法，但对于狼疮患者最佳的免疫接种策略，一直没有定论。而且，过往研究还存在不少 “漏洞”，比如之前接种流感疫苗的经历会干扰研究结果，不同患者免疫抑制治疗方案的差异也会影响 HAI 结果的准确性 。
在这样的背景下，为了找到更适合狼疮患者的流感疫苗接种方案，来自泰国玛希隆大学（Mahidol University）拉玛蒂波迪医院（Ramathibodi Hospital）的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的随机对照试验。这项研究成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》上。
研究人员在 2021 年 3 月到 2022 年 5 月期间，对拉玛蒂波迪医院的狼疮门诊患者进行了筛选。他们专门挑出 18 - 65 岁的患者，排除了怀孕、患有癌症、HIV 阳性、有器官或造血干细胞移植史等不适合参与研究的人群。剩下符合条件的患者，按照免疫抑制治疗的强度分成高免疫抑制（HI）和低免疫抑制（LI）两组，再通过计算机随机分配，让他们分别接受加强剂量（BD）或标准剂量（SD）的四价灭活流感疫苗注射。
为了全面评估疫苗效果，研究人员在不同时间点采集患者血液样本进行 HAI 分析。在接种疫苗前（T0）、第一次注射后 4 周（T1） 以及接受 BD 的患者第二次注射后 4 周（T2），都仔细检测了 HAI 滴度。同时，他们还密切监测患者是否出现流感感染症状，记录所有疫苗相关的不良事件。
研究人员在此次研究中用到了几种关键技术方法：一是根据 2019 年欧洲抗风湿病联盟 / 美国风湿病学会（EULAR/ACR）的 SLE 分类标准筛选狼疮患者；二是采用血凝抑制试验（HAI）来检测抗体反应，具体操作是先处理血清样本，去除非特异性抑制剂和凝集素，再与病毒抗原反应，通过观察红细胞凝集情况确定 HAI 滴度；三是通过对患者详细的随访记录，依据严格的临床和实验室标准，对流感感染进行分类诊断 。
下面来看看研究都有哪些重要结果：
- 患者特征：研究开始时，339 名患者接受了筛选，最终 128 人入组。完成研究的患者中，HI 组和 LI 组大多是女性，SLEDAI - 2K 评分大多为 4，组间没有显著差异。HI 组患者使用的免疫抑制剂种类较多，最多达 5 种，LI 组最多用 2 种，最常用的免疫抑制剂是泼尼松龙。此外，基线时 LI 组和 HI 组分别有 16.4% 和 31.5% 的患者破伤风皮肤试验（TST）呈阴性，但组间差异无统计学意义。
- 血清保护：在 HI 组，T0 时 SD 和 BD 在 H1N1 和 B/Vic 株的血清保护率没有明显差异。LI 组在 H1N1 和 H3N2/Hongkong 株上也有类似情况。LI 组在 T0 时，各流感株的总体血清保护率在 74.5% - 93.1% 之间。接种疫苗后，SD 组和 BD 组在 T1 时血清保护率都有所上升，但 LI 组在 T2 时没有额外增加，HI 组仅 H1N1 和 B/Victoria 株在 T2 时血清保护率有所上升。
- 血清转化：LI 组在 T1 时所有流感株都出现了血清转化，T2 时 H3N2/Hongkong 株血清转化率显著升高，其他株虽有增加但不显著。HI 组在 T1 时所有株也都发生血清转化，T2 时 H3N2/Hongkong 株血清转化率显著上升，其他株有上升趋势但不显著。而且，TST 结果与血清转化在所有流感株中都没有显著关联。
- HAI 滴度≥1:160：在 LI 组，SD 接种后达到 HAI≥1:160 滴度的比例在 81.8% - 85.5% 之间，BD 接种后部分株比例更高，如 H3N2/Hongkong 和 H3N2/Cambodia 株达到 100% 。HI 组也有类似趋势，仅 B/Yamagata 株差异有统计学意义。
- 混合效应模型分析：通过线性混合效应模型分析发现，第二次接种疫苗后，HI 组和 LI 组针对 H3N2/Hongkong 和 B/Yamagata 株的平均 HAI 滴度都有所上升。
- 流感感染率和不良事件：整个研究期间，只有 1 名 LI 组接受 SD 的患者确诊感染流感，还有一些患者出现流感样疾病或急性呼吸道感染，但都没有人因流感住院或发展为严重肺炎。而且，两组都没有出现全身性不良事件，仅 17.4% 的患者出现 1 级注射部位反应，组间无差异。
综合这些研究结果，研究人员进行了深入讨论。他们发现，虽然标准剂量的流感疫苗能让狼疮患者产生一定的免疫反应，但仍有约 25% 的患者 HAI 滴度达不到 1:160 ，这意味着他们可能还面临感染风险。而加强剂量（BD）方案在一些菌株上能带来更好的免疫反应，尤其是 HI 组患者，血清转化率有所提高。不过，在流感感染发生率方面，SD 和 BD 方案并没有明显的临床差异。
从安全性角度来看，BD 方案在研究期间没有增加不良事件或狼疮疾病活动度。这项研究的一大亮点是根据免疫抑制治疗深度对患者进行分层，更贴近真实情况。但它也存在一些不足，比如受 COVID - 19 疫情影响，部分患者 HAI 评估偏离原计划；研究涉及两个日历年，使用了不同的 H3N2 菌株；部分患者随访间隔不一致；没有评估细胞介导的免疫反应；泰国人在疫情期间普遍戴口罩，可能影响了流感感染的真实发生率；也没有进行成本效益分析。
总体而言，这项研究为狼疮患者的流感疫苗接种策略提供了重要参考。虽然还需要进一步开展大规模研究，但它已经迈出了关键一步，让我们朝着更精准、更有效的流感防控目标又前进了一些。未来，研究人员可以针对这些不足继续探索，为狼疮患者找到更理想的流感疫苗接种方案，帮助他们更好地抵御流感侵袭。
生物通微信公众号
