一、引言
尽管已有有效的疫苗，但由 SARS-CoV-2、流感病毒和呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）引起的下呼吸道感染（Lower Respiratory Tract Infections，LRTIs）仍是全球发病和死亡的重要原因。老年人（年龄≥60 岁）以及患有某些慢性疾病的各年龄段人群，在感染后发生严重后果（包括住院和死亡）的风险更高。现有预防这些呼吸道病毒的疫苗接种时间表各不相同，且关于最佳接种时间的具体指导有限。不同地区对呼吸道病毒疫苗的建议存在差异，最佳接种时间受接种者风险因素（如年龄和合并症）、呼吸道病原体的季节性发病率、疫苗有效性（Vaccine Effectiveness，VE）以及免疫力衰减等因素影响。为了最大化疫苗的保护效益，需要优化接种时间表并制定统一的指南，以指导公共卫生政策和临床实践。本叙述性综述旨在根据现有科学数据和当前疫苗指南，探讨老年人和慢性疾病患者接种 COVID-19、流感和 RSV 疫苗的最佳时机，重点关注接种者特征、病原体季节性以及疫苗保护的持久性。
二、接种者特征考量
（一）年龄
年龄增长是 COVID-19 相关严重后果的最强预测因素。社区中 SARS-CoV-2 感染的发生率在长期护理机构中可能较高，且老年人感染后发生严重 COVID-19 的风险也更高，这些因素可影响疫苗接种的最佳时机。研究表明，针对 SARS-CoV-2 的抗体反应比 T 细胞免疫衰减更快，且体液反应对 SARS-CoV-2 变异株的交叉保护作用不如细胞免疫反应。随着年龄增长（≥75 岁）和合并症增加，SARS-CoV-2 疫苗诱导的刺突蛋白特异性细胞和体液反应逐渐降低。此外，新出现的 SARS-CoV-2 变异株的免疫逃逸也导致 COVID-19 疫苗的保护效果逐渐下降。虽然接种含奥密克戎成分的疫苗后，各年龄段人群对奥密克戎 XBB 和 JN.1 相关感染、症状性疾病和严重后果的疫苗有效性都会随时间减弱，但老年人的峰值疫苗有效性通常更低。不同疫苗产品对奥密克戎感染和症状性疾病的疫苗有效性衰减速率有所不同，这些数据可为风险群体的疫苗类型和产品推荐提供参考，以补充疫苗接种时间指南，优化保护效果。
同样，年龄增长与流感感染后严重后果的风险增加相关。≥65 岁的个体约占每年因流感住院人数的 50 - 70%，占死亡人数的 70 - 85%。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）和欧洲疾病预防控制中心（European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC）均建议将老年人和患有某些合并症的成年人列为流感疫苗接种的优先人群。研究表明，在流感季节开始前有足够时间接种疫苗以确保建立保护，同时又要降低在季节后期免疫力衰减至临床保护水平以下的风险，这两者之间的平衡至关重要。
WHO 指出，RSV 在老年人中日益被认为是一种重要病原体。2019 年，在高收入国家中，≥60 岁的成年人中估计有 47 万例与 RSV 相关的住院病例和 3.3 万例住院死亡病例。考虑到成人中 RSV 疾病负担可能被低估，以及老年人感染后发生严重后果的风险较高，RSV 疫苗接种可能为该年龄组带来显著的临床益处。
（二）合并症
合并症的存在是 SARS-CoV-2、流感和 RSV 感染后发生严重后果的关键风险因素。慢性疾病和多种合并症（即存在两种或两种以上疾病）的患病率随年龄增长而增加，且无论年龄大小，合并症都可预测感染后的严重后果。WHO、CDC、ECDC、慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）等卫生组织均认可合并症是呼吸道感染导致严重后果的关键风险因素，这凸显了在评估接种者特征时考虑慢性疾病的重要性。某些合并症会导致对疫苗的免疫反应受损，受损程度因具体疾病而异。此外，有研究表明，与无合并症的个体相比，有合并症的个体疫苗有效性降低。这些数据表明，这些群体可能受益于定制策略，如特定的给药间隔和在呼吸道病毒季节开始前更接近的时间接种疫苗。
虽然合并症的存在总体上与呼吸道感染的临床严重程度增加相关，但特定的潜在疾病可能使个体因 SARS-CoV-2、流感和 RSV 感染而发生严重后果的风险增加。某些合并症是 SARS-CoV-2、流感和 RSV 感染导致严重后果的共同风险因素，但每种呼吸道病毒也都与独特的主要风险因素相关。例如，肥胖和糖尿病是 COVID-19 的关键风险因素，在因 COVID-19 住院的个体中比因流感住院的个体更为常见。额外的疫苗剂量对肥胖和糖尿病个体预防严重 COVID-19 相关后果有效，这强调了在该人群中优化接种时间的重要性。哮喘、心血管疾病和慢性阻塞性肺疾病与流感导致严重后果的风险增加相关，而与 RSV 感染导致严重后果风险增加相关的主要合并症包括慢性肾脏疾病、呼吸道疾病、充血性心力衰竭和肥胖。尽管 SARS-CoV-2、流感和 RSV 感染导致严重后果的差异风险特征的病理生理学机制仍有待阐明，但了解每种呼吸道感染的主要风险因素可帮助临床医生对高危个体和群体进行分层和优先接种，以最大化疫苗效益。
三、SARS-CoV-2、流感和 RSV 的季节性
SARS-CoV-2 从大流行转变为地方性流行病毒，给预测 COVID-19 未来的季节性带来了挑战。然而，利用美国和欧洲的 COVID-19 发病率数据进行的模型研究表明，COVID-19 与其他呼吸道病毒类似，可能具有一定程度的季节性，尽管全年都有传播。对于温带地区，有两种可能的模式：一是在传统的冬季病毒性呼吸道疾病季节出现年度高峰；二是出现三个年度高峰，其中冬季高峰为主，在仲春和仲夏出现两个较小的高峰。使用其他人类冠状病毒发病率数据的研究也报告了类似模式，季节性高峰发病率出现在深秋和冬季月份。
甲型和乙型流感病毒是导致人类流感流行和爆发的病原体，也是流感疫苗的靶向病毒。在北半球和南半球的温带地区，流感往往表现为季节性疾病，高峰病例出现在冬季月份。而在热带地区，流感活动可能全年发生，导致爆发持续时间更长、更不规则，在雨季发病率更高。
RSV 是一种普遍存在的季节性呼吸道病原体，以两种主要抗原亚型 RSV-A 和 RSV-B 共同循环。与流感类似，温带地区的 RSV 病例往往在冬季达到高峰。在某些热带地区，RSV 的季节性与温带地区相似，但在其他湿度较高的热带地区，全年病例数较为稳定。尽管在 COVID-19 大流行期间 RSV 出现了非典型季节性，但 2023 - 2024 季节更接近大流行前的 RSV 季节，因此预计在夏末或初秋接种疫苗可在 RSV 季节高峰时最大化疫苗效益。
四、COVID-19、流感和 RSV 疫苗
（一）全球疫苗推荐
WHO 提供了 COVID-19 和流感疫苗的全球推荐。由于全球大多数人至少经历过一次 SARS-CoV-2 感染，为提高疫苗接种率并提供足够保护，建议采用简化的单剂量初级 COVID-19 免疫接种方案。在无法获得单价奥密克戎 XBB 成分疫苗的情况下，可使用任何二价变异株成分或 WHO 紧急使用清单中的疫苗。这一策略有助于保护高危人群，即使在疫苗供应有限的情况下。WHO 针对某些三价鸡蛋、细胞培养或重组流感疫苗成分的指南按半球分层。例如，A/Victoria/4897/2022（H1N1）pdm09 样病毒成分被推荐用于两个半球的流感疫苗，而 A/Thailand/8/2022（H3N2）样病毒和 A/Croatia/10136RV/2023（H3N2）样病毒成分分别被推荐用于北半球和南半球的流感疫苗。相比之下，WHO 没有对 RSV 疫苗类型提供直接建议，但已发布了关于 RSV 疫苗质量、安全性和有效性的指南，以指导国家监管机构和疫苗制造商确保 RSV 疫苗开发标准化，并支持最佳疫苗使用。
（二）COVID-19 疫苗
疫苗接种在控制 COVID-19 大流行和减轻其全球疾病负担方面发挥了关键作用。欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）建议所有≥6 个月的人接种更新的 COVID-19 疫苗，无论之前是否接种过。自原始 SARS-CoV-2 出现以来，出现了一系列变异株和谱系，持续的变异需要不断更新 COVID-19 疫苗以针对主要流行株。目前可用的 COVID-19 疫苗类型包括 mRNA 和蛋白亚单位疫苗，这些疫苗已更新以匹配并预防 2024 - 2025 季节流行的主要变异株。对接受和未接受单价奥密克戎成分疫苗的相对疫苗有效性的初步评估表明，更新的单价疫苗在接种后 4 个月内的所有评估时间点，都能为≥65 岁的成年人提供持久的严重 COVID-19 保护。包括美国、瑞典、中国台湾地区、韩国和日本在内的一些国家和地区，建议对 COVID-19 高风险人群（如老年人、免疫功能低下者和合并症患者）额外接种一剂疫苗。虽然为维持对变异株的高水平保护，需要在上一剂接种后至少 4 个月进行再次接种，但 COVID-19 疫苗的最佳接种时间仍有待确定，这取决于最终的季节性模式，并且可能因个体与严重疾病相关的风险因素的复杂相互作用而有所不同。
（三）流感疫苗
流感疫苗的成分每年都会更新，以反映预期的病毒亚型活动，WHO 会对此进行监测，以推荐每个季节最合适的疫苗。常用的流感疫苗有三价（A/H1N1、A/H3N2 和一种乙型流感谱系）和四价（A/H1N1、A/H3N2、B/Victoria、B/Yamagata）灭活、活疫苗和重组疫苗，某些人群还可使用高剂量和佐剂配方的疫苗。自 2020 年 3 月以来，没有确认的 B/Yamagata 谱系感染，因此 WHO 和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）建议在 2024 - 2025 季节的流感疫苗中排除这种被认为已灭绝的谱系。然而，并非所有专家都同意这一建议，因为 B/Yamagata 可能再次出现的不确定性、与三价重新配方相关的制造和监管问题，以及如果修订后的指南沟通不充分可能对流感疫苗接种运动产生负面影响。在某些国家，建议≥6 个月的个体常规每年接种流感疫苗。在温带地区，根据当地季节性监测模式，接种时间通常在秋季或初冬，以优化疫苗效益。对四个流感季节（2016/2017 至 2019/2020）的真实世界数据显示，标准剂量灭活流感疫苗对流感疾病的疫苗有效性在季节内逐渐减弱，接种后 14 - 74 天的平均有效性为 50%，而在接种后 135 - 194 天降至平均 17%。疫苗有效性随时间下降可能是由于宿主因素（如免疫力衰减）或病毒因素（如抗原漂移导致流行的流感病毒发生变化），需要更多研究来阐明单个流感季节内疫苗有效性下降的机制。由于疫苗保护作用随时间减弱，在温带地区，不建议过早开始接种计划（例如在流感季节前的初夏月份），特别是对于≥65 岁的成年人，在整个季节优化保护至关重要。
（四）RSV 疫苗
针对自然 RSV 感染建立的免疫反应通常是短暂的，且对后续暴露仅提供部分保护，这凸显了在高危人群中接种 RSV 疫苗的重要性。截至 2024 年 7 月，两种重组蛋白基 RSV 疫苗已在多个国家被批准用于≥60 岁的成年人，一种 mRNA 基 RSV 疫苗也已获得 FDA 和 EMA 的批准。对重组蛋白 RSV 疫苗对 RSV 相关下呼吸道疾病保护持久性的初步真实世界评估表明，保护作用随时间减弱。然而，在随机对照试验中，其保护作用已在至少两个季节得到证实，目前尚无足够证据确定再次接种的合适间隔时间。目前对老年人的建议是接种单剂量疫苗，可在一年中的任何时间接种，在 RSV 季节性明显的地区，若在季节开始前接种，预期可获得最大效益。
五、制定建议和实施策略时的考量
年龄、慢性健康状况的综合影响、呼吸道感染的不同季节性以及推荐的成人疫苗的不同时间间隔，都表明需要优化接种时间表，以最大化保护并鼓励这些易感人群接种疫苗。临床实践和公共卫生政策指南及建议必须清晰、简洁且易于理解，以便做出明智的决策。在有多种干预措施可用的情况下，循证指南有助于确定优先级，并指导何时何地实施最合适的干预措施，以实现最佳健康结果。医疗保健提供者的强烈建议与疫苗接种率呈正相关，而医疗保健提供者向患者及其家人推荐疫苗的可能性又受疫苗接种指南的强度和对发布指南的当局的信任度影响，因此制定强有力的疫苗接种指南至关重要。传染病和疫苗开发的不断发展，要求政策制定者做出灵活决策，以确保建议能根据公共卫生的最佳利益进行动态调整。还需要持续监测疾病流行病学、疫苗安全性和有效性，特别是在高危人群中。
（一）公共卫生策略
需要基于循证建议的全球和国家疫苗行动计划，以实现这些建议，并制定策略帮助实现所有人在一生中都能获得针对疫苗可预防疾病的保护这一愿景。通过设定公共卫生目标并概述实现这些目标的策略，这些疫苗行动计划的最终目的是影响疫苗的开发和使用。与老年人最佳接种时间相关的疫苗行动计划目标包括开发具有更高疫苗有效性的创新疫苗，解决现有疫苗中观察到的免疫力衰减问题；提高公众对生命历程接种疫苗的认识和接种率，确保在最佳时间接种疫苗以获得最大保护；加强对疫苗可预防疾病和疫苗接种指南影响的监测，为最佳接种时间提供依据。
当多种疫苗针对季节性重叠的病原体时，协调努力可确保疫苗同时供应，最终简化接种时间表并可能提高接种率。疫苗审批过程的延迟会导致建议和疫苗供应的不确定性，减少公共卫生规划的准备时间，并降低医疗保健提供者和接种诊所同时接种多种病毒疫苗的能力，从而可能降低接种率。模型分析估计，接种延迟会对高、低和中等收入国家的发病率和死亡率产生重大影响，突出了尽量减少延迟（包括疫苗审批过程延迟）的重要性。主要区域监管机构之间的原则和政策决策协调，可促进需要每年重新配方的疫苗在毒株选择后的及时提交和审批。新疫苗（如 mRNA 疫苗平台）可通过缩短生产时间来应对这些挑战。
（二）通过共接种提高接种率
实施成人疫苗接种计划的后勤工作是提高接种可及性、缩小目标接种率与实际接种率差距时需要考虑的重要因素。鉴于成人接种时间表日益复杂，特别是对于有合并症的人群，共接种疫苗是提高疫苗接种率、提高符合年龄接种计划的依从性以及将新疫苗纳入现有计划的最有效策略之一。WHO 建议将 COVID-19 疫苗与灭活季节性流感疫苗共接种，这种方法有多个好处，包括提高疫苗接种率、减少完成推荐接种计划所需的医疗就诊次数，从而减轻个人和医疗系统的负担。CDC 建议在没有禁忌证的情况下，在一次医疗就诊中同时接种所有适合年龄的疫苗，包括流感、RSV 和 COVID-19 疫苗。迄今为止，没有证据表明非活疫苗（包括呼吸道疫苗）会对其他活疫苗或非活疫苗的免疫反应产生显著干扰，任何非活疫苗通常都可以同时接种，或在其他活疫苗或非活疫苗之前或之后的任何时间接种。大多数支持呼吸道疫苗共接种的研究是针对季节性流感和 COVID-19 疫苗进行的，临床试验和真实世界研究表明，季节性流感和 COVID-19 疫苗共接种是安全且耐受性良好的，没有临床显著的免疫干扰证据。在临床试验中，对≥60 岁患有慢性疾病的健康或病情稳定的成年人或心力衰竭患者共接种 RSV 和四价流感疫苗，也显示是安全的且无免疫干扰。除了确定再次接种的潜在需求和最佳给药间隔外，RSV 疫苗与除流感疫苗外的其他疫苗共接种的可接受性仍有待明确。共接种的益处和应用还扩展到成人接种计划中的其他疫苗，例如在临床试验中，≥65 岁的成年人同时接种 20 价肺炎球菌结合疫苗与流感或 mRNA COVID-19 疫苗，显示是安全的且无免疫干扰。
（三）将疫苗接种计划纳入常规护理
鉴于成人疫苗接种时间表日益复杂，在最佳时间协调接种的策略还应促进将疫苗接种作为预防护理的标准常规组成部分，强调其在健康老龄化中的关键作用。公共卫生机构、社区合作伙伴和医疗保健提供者应全年进行疫苗宣传和社区参与，而不仅仅是在季节性高峰时，以建立信任、提高认识和接种率。此外，成人免疫接种计划中提供多年保护且配方变化不频繁的其他疫苗（如肺炎球菌和百日咳疫苗），应在秋冬呼吸道病毒季节之外接种，以便将接种工作重点放在季节性活动（如流感、COVID-19 和 RSV 疫苗接种）上。
（四）吸引医疗保健提供者参与
通过公私合作、专业培训计划以及实施反映最新证据的最佳实践<
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